Creutzfeldt-Jakob sygdom: Sjælden og gådefuld

Billede

Side 41 

Creutzfeldt-Jakob sygdom (CJD) er en yderst sjældent forekommende nervevævsnedbrydende (neurodegenerativ) hjernesygdom hos mennesker. I sin vanlige form medfører den hurtig udvikling af demens, koordinationsforstyrrelser og ufrivillige muskeltrækninger. Sygdommen fik sit navn efter Hans Gerhard Creutzfeldt og Alphons Maria Jakob, begge tyske læger, som i 1920 og 1921 første gang beskrev patienter med en ejendommelig sygdom med psykiske og neurologiske forstyrrelser. Der har siden været rejst tvivl om, hvorvidt disse patienter havde, hvad vi i dag betegner som CJD.

Årsagen til denne sygdom har i årtier været yderst gådefuld og voldt mange forskere hovedbrud. I 1954 blev begrebet om ''sløvt virus'' introduceret, og i mange år herefter var den fremherskende teori, at et sådant virus forårsagede CJD, men det er aldrig lykkedes trods store anstrengelser og tiltagende avancerede mikrobiologiske metoder at påvise noget virus. I 1959 blev det konstateret, at sygdommen lignede en mærkværdig sygdom, betegnet kuru, hos et stammefolk på Papua New Guinea. Kuru betyder ''rystelser,'' som ved både frygt og kulde. Symptomerne var hastigt fremadskridende koordinationsforstyrrelser og gangbesvær som følge af cerebellar dysfunktion.

De fleste døde inden for 6-9 måneder. Det var især kvinder og børn, som udviklede sygdommen, som de troede skyldtes trolddom, men som viste sig forårsaget af en særlig form for kannibalisme, de praktiserede, idet de fortærede afdøde stammefrænder, herunder deres hjernemasse. Mænd deltog sjældent heri og fik derfor ikke sygdommen. Efter afskaffelse af denne praksis i 1959 viste det sig dog, at personer født forud herfor, og som derfor kunne have været udsat for smitteoverførsel, kunne udvikle sygdommen mere end 30 år senere.

Begge disse sygdomme lignede endvidere en særegen sygdom hos får, betegnet scrapie (''gnubbesyge''), som har været kendt siden 1732. I 1968 blev det demonstreret, at disse sygdomme kunne overføres til chimpanser ved indpodning (inokulation), og de fik betegnelsen ''overførbare svampeagtige hjernesygdomme'' (transmitterbare spongiforme encefalopatier), fordi hjernevævet ved mikroskopisk undersøgelse var fyldt med huller.

Overførsel af sygdommen fra en art til en anden viste sig dog at være vanskelig (artsbarrieren), men når først det var sket, kunne sygdommen meget lettere videreføres mellem beslægtede artsindivider. Inkubationstiden viste sig dog at kunne være overordentlig langvarig, som eksemplificeret ved kuru. I 1976 tildeltes Daniel Carleton Gajdusek den første nobelpris i medicin inden for dette forskningsområde for sin forskning i kuru.

I 1982 påvistes det protein, som siden har vist sig at være den sygdomsfremkaldende enhed, og som af Stanley Prusiner blev betegnet et prion. For sin vedholdende forskningsindsats for at dokumentere sin

Side 42 

teori trods megen skepsis og modstand fra fagfæller tildeltes også han nobelprisen i 1997.  

Modstandsdygtigt mod desinfektion

Som andre prionsygdomme kan CJD optræde familiært (genetisk) (15 pct.) og sporadisk (85 pct.). Der er desuden på verdensplan beskrevet ca. 185 tilfælde overført ved forskellige behandlingsprocedurer. De fleste er følge af behandling af personer med dværgvækst med væksthormon, udvundet fra hypofyser fra afdøde mennesker. Denne praksis blev derfor opgivet i 1985, og siden har man anvendt kunstigt fremstillet væksthormon.

Andre tilfælde er opstået i forbindelse med anvendelse af transplantater af humane hornhinder og dura mater, den hårde yderste hjernehinde, og i enkelte tilfælde ved neurokirurgiske indgreb, hvor sygdommen menes overført via operationsinstrumenterne fra en forudgående operation af en person med CJD.

Det har nemlig vist sig, at det abnorme, fejlfoldede prionprotein er overordentlig modstandsdygtigt mod sædvanlige desinfektionsprocedurer, hvorfor der kræves særlige forholdsregler med anvendelse af særlige, koncentrerede kemikalier samt højere temperaturer end vanligt ved autoklavering (1) (se boks). De væv, som indeholder den største risiko for overførsel, er hjerne, rygmarv og øjne, fulgt af spinalvæske, lymfeknuder og milt samt lever, lunger og knoglemarv. Der er aldrig konstateret overførsel via blodprodukter eller andre kropsvæsker.

CJD forekommer i sin sporadiske form med en bemærkelsesværdig ensartet hyppighed over hele jordkloden med et til to nye tilfælde pr. 1.000.000 personer pr. år. I Danmark vil der således forventeligt forekomme 5-10 nye tilfælde årligt, hvilket svarer til, hvad der er konstateret. De sporadiske tilfælde optræder hyppigst hos ældre og er yderst sjældent konstateret hos personer yngre end 40 år. Årsagen til disse tilfælde må antages at være spontan omdannelse af et antal normale prionproteiner, som udløser en kaskadereaktion, således at flere og flere prioner omlejres til den abnorme og nedbrydningsresistente form, hvorved de ophobes i neuronerne (nervecellerne), som derved langsomt går til grunde.

Der er beskrevet flere familiære forekomster af sygdommen, især i Chile, Slovakiet og Israel. De familiære tilfælde er ikke-kønsbundet (autosomalt) dominant arvelige og skyldes enten punktmutationer eller forlængelse af visse sekvenser i priongenet, som findes hos alle pattedyr. Hos mennesker er det lokaliseret på den korte arm af kromosom 20 og betegnes PRNP. Disse ændringer i genet medfører, at genproduktet ­ prionproteinet ­ får en anderledes opbygning (aminosyresammensætning), hvilket menes at lette den strukturelle omdannelse til den abnorme form. Der er endnu ikke rapporteret familiære tilfælde i Danmark.

Symptomer

Symptomerne ved CJD kan i begyndelsen være neurologiske eller psykiatriske. Hos to tredjedele forudvarsles sygdommen af uspecifikke symptomer i form af adfærdsmæssige ændringer, herunder personlighedsforandringer, evt. depression, hukommelsestab (amnesi), almen træthed og svækkelse (asteni) samt forstyrrelser i søvn- og spisemønstret. Hos resten er debutsymptomerne cerebellare eller visuelle forstyrrelser. Symptomudviklingen er relativt

Side 44 

hurtig med tiltagende cerebellar dysfunktion, som kan manifestere sig i form af dysartri, dyskoordination, ataksi, gangforstyrrelser og nystagmus. Det andet hovedsymptom er hastigt progredierende demens. Alle typer epileptiforme anfald kan forekomme, men det hyppigste objektive tegn er rykvise muskeltrækninger (myoklonier), som ofte forekommer udbredt og er sensitive for sensoriske stimuli og forværres ved forskrækkelse (''startle-myoclonus''). En række mere uspecifikke, neurologiske symptomer kan ligeledes optræde (skema 1).

Efterhånden som sygdommen progredierer, bliver de mentale forstyrrelser mere fremtrædende. Det kan vise sig ved rastløshed og udvikle sig til delirium. I det terminale sygdomsstadium er patienten vanligvis rigid, stum og aresponsiv (akinetisk mutisme) samt inkontinent for urin og fæces. Sygdomsforløbet er oftest af få måneders varighed, og døden indtræder inden for ét år hos 90 pct., og yderligere 5 pct. dør inden to år. Kun få har levet længere end fem år, og der er ikke rapporteret verificerede helbredelser.

Der findes fortsat ingen sygdomshæmmende eller kurativ behandling. Det kan i nogle tilfælde være indiceret at behandle med antiepileptika, men herudover vil behandlingen være palliativ. Denne er primært plejemæssig og bør rette sig mod patienternes basale behov for pleje, ernæring, udskillelse af urin og afføring, lejring og forebyggelse af tryksår og andre komplikationer, efterhånden som patienternes funktionstab og plejebehov gradvis tiltager. Omsorgen og støtten til patienten og dennes pårørende er både vanskelig og væsentlig.

Indtil for nylig var den eneste pålidelige diagnostiske undersøgelse elektroencefalografi (EEG), som hos op mod 90 pct. udviser nogle karakteristiske periodiske komplekser, men magnetisk resonans (MR) scanning af hjernen har nu også vist sig anvendelig. Der er på det seneste kommet nye serologiske metoder, hvor man ved hjælp af nogle proteinmarkører i blod og spinalvæske kan sandsynliggøre diagnosen med en høj grad af sikkerhed. Sygdommen kan dog fortsat kun endegyldigt bekræftes ved udførelse af hjernebiopsi eller obduktion. Man er dog tilbageholdende med at foretage hjernebiopsi, hvis ikke der er andre seriøse differentialdiagnostiske overvejelser, dels fordi der ikke er nogen behandlingsmuligheder, dels pga. vanskelighederne med at desinficere operationsinstrumenterne. Der er udarbejdet praktiske forholdsregler for udførelse af obduktion, som så vidt muligt bør gennemføres, og der menes ikke at være grundlag for at afstå herfra.

Den nye variantform af Creutzfeldt-Jakob sygdom

I 1985 opstod det første tilfælde af bovin spongiform encefalopati (BSE), populært betegnet ''kogalskab,'' i Storbritannien (UK). Dette var en hidtil u(er)kendt sygdom hos malkekvæg, som bredte sig med stor hast og nåede et næsten uoverskueligt omfang. Indtil dato har den ramt næsten 180.000 køer. Årsagen til denne epidemi menes at være forårsaget af slagteaffald, som har været anvendt især i form af kød- og benmel som kraftfoder (proteintilskud). I dette har der været rester fra får med scrapiesygdommen, som i forvejen var udbredt i Storbritannien. Antagelig er kvægsygdommen således sket ved et brud på artsbarrieren mellem køer og får. Ved genanvendelse af slagteaffald fra kvæget selv, således at de blev gjort til ''kokannibaler,'' eskalerede sygdomsudbredelsen. Overførsel af scrapie fra får til mennesker har aldrig været konstateret, men da denne sygdom nu tilsyneladende var blevet overført til kvæg, opstod der frygt for, at det også kunne ske til mennesker.

Der blev derfor i 1990 nedsat en overvågningskomité, der skulle registrere og analysere alle CJD tilfælde. I april 1996 havde man tilstrækkeligt grundlag til at bekendtgøre over for myndigheder og offentligheden, at der var opstået nogle nye variant CJD tilfælde (vCJD), som adskilte sig fra de vanlige. Det drejede sig om 10 personer, som alle var yngre end 40 år, og hvis sygdomssymptomer og -forløb afveg fra de klassiske CJD patienters. Debutsymptomerne var oftest adfærdsmæssige og psykiske ændringer i form af angst, depression, isolationstendens, syns- og hørehallucinationer, og de fleste patienter havde først været undersøgt eller behandlet i psykiatrisk regi. Et andet hyppigt debutsymptom var ubehagelige, ofte smertende føleforstyrrelser. Først senere udvikledes de mere klassiske symptomer som ved CJD. Sygdomsvarigheden var også længere, op mod to til tre år. Et enkelt tilfælde opstod i Frankrig hos en ung mand, hvilket længe var uforklaret, indtil det viste sig, at han havde været bodybuilder og formentlig havde anvendt væksthormonpræparater.

Der er på nuværende tidspunkt diagnosticeret 52 sikre tilfælde af vCJD i Storbritannien og et tilfælde i Irland, men pga. sygdommens lange inkubationstid er det endnu umuligt at forudsige, hvor mange der vil komme til. De seneste beregninger anslår op mod 14.000 tilfælde, før sygdommen forventeligt dør ud, men dette må tages med betydeligt forbehold, især da inkubationstiden ikke kendes. Der har på nuværende tidspunkt ikke været konstateret tilfælde af vCJD i andre lande end UK, Irland og Frankrig og således heller ikke i Danmark.

Særlig genetiskn konstellation

Alle patienter med vCJD til dato har haft en særlig genetisk konstellation i priongenet, som findes hos 40 pct. af alle mennesker. Dette gør sig også gældende for de fleste patienter, som har fået overført den klassiske CJD ved behandlingsprocedurer, og for dem, som har den sporadiske form. Der er således genetiske faktorer, der har indflydelse på risikoen for at udvikle CJD. Selvom det endnu er uvist, må det formodes, at personer med andre genkonstellationer også vil kunne udvikle vCJD blot efter en endnu længere inkubationstid. Det er i dag muligt at bestemme genkonstellationen, hvilket bør foretages ved mistænkte CJD tilfælde.

For de nye vCJD patienter har det endvidere vist sig, at smittestoffet (= det abnorme prionprotein) også findes i det lymfatiske væv i gastrointestinalkanalen, herunder tonsiller og blindtarm. Årsagen hertil er antageligt, at patienterne har fået sygdommen ved oral indtagelse af smittebærende animalsk føde. Det vides fra dyreundersøgelser, at smittestoffet efter oral indtagelse først kan påvises i det lymforetikulære væv, hvorfra det breder sig retrogradt via perifere nervebaner til centralnervesystemet, først rygmarv og siden hjerne. Hvilke konsekvenser dette får med hensyn til risiko for overførsel via operative indgreb, står endnu ikke klart. Anvendelsen af britisk blod til plasmaprodukter ophørte i slutningen af 1997 af frygt for, at vCJD ville kunne overføres herigennem.

Andre prionsygdomme hos mennesket

Der findes endnu to arveligt forekommende prionsygdomme hos mennesker. Gerstmann-Sträussler-Scheinker-syndromet (GSS) har navn efter de østrigske læger, som beskrev det i 1930'erne. Der er her tale om en heterogen gruppe neurodegenerative lidelser, hvis hovedsymptomer ligeledes er ataksi og demens. Et mere sjældent forekommende syndrom, betegnet fatal familiær insomni (FFI), blev i 1986 beskrevet i italienske og senere franske familier. Hos disse udvikles tiltagende intraktabel søvnløshed og forstyrrelser i det autonome nervesystem.

Sygdomsforløbet ved disse sygdomme er længerevarende, men som det gælder for alle prionsygdomme, såvel hos dyr som mennesker, er de uafvendeligt fatale.

Efter Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse af 7. maj 1997 (2,3) er alle mulige, sandsynlige og sikre tilfælde af CJD og beslægtede spongiforme encefalopatier individuelt anmeldelsespligtige. 

Litteratur

1. Sundhedsstyrelsen. Cirkulære nr. 55 af 7. maj 1997. Vejledning om hygiejniske forholdsregler til forebyggelse af smitteoverførsel af prionsygdomme ved pleje og behandling af patienter i sundhedsvæsenet og procedure ved autopsi af patienter mistænkt for Creutzfeldt-Jakob sygdom og andre humane spongiforme encefalopatier. København: Sundhedsstyrelsen; 1997.
2. Sundhedsstyrelsen. Bekendtgørelse nr. 334 af 7. maj 1997. Bekendtgørelse om lægers anmeldelse af Creutzfeldt-Jakob sygdom og beslægtede spongiforme encefalopatier. København: Sundhedsstyrelsen; 1997.
3. Sundhedsstyrelsen. Cirkulære nr. 54 af 7. maj 1997. Vejledning om lægers anmeldelse af Creutzfeldt-Jakob sygdom og beslægtede spongiforme encefalopatier. København: Sundhedsstyrelsen; 1997.

 Niels Jørn Dalsgaard er ansat på neurologisk afd. N, Rigshospitalet.