AGCT - genernes ABC

Arvemassen: Mennesket bærer sine samlede arveanlæg, genomet, med sig i hver eneste celle i kroppen. Alle arveanlæg findes i to udgaver, en fra faderen, en fra moderen.

Dna: Arvemassen består af dna-molekyler, dobbelte spiralsnoede strenge af nukleinsyren dna, pakket tæt sammen i kromosomer.

Dna'et indeholder lange sekvenser af de fire baser, som man betegner med bogstaverne A, G, C og T. Rækkefølgen af de fire baser bestemmer, hvilken instruks genet giver videre til organismen.

Baserne hører sammen i par, A med T, C med G, så den ene side af strengen altid er som et spejlbillede af den anden.

Kromosomer: I hver celle ligger der 46 dna-molekyler, kromosomerne. Kromosomerne hører sammen i par, 23 i alt. I hvert par stammer et kromosom fra faderen, et fra moderen.

Kromosomparrene har numrene 1-23 og kan genkendes i et mikroskop på deres størrelse og båndmønstre. Kun kønskromosomerne X og Y i par nr. 23 er indbyrdes forskellige.

Kombinationen XX er kvindelig, XY mandlig.

Bortset fra X og Y indeholder hvert kromosom i et kromosompar det samme sæt gener i samme rækkefølge.

Når man taler om, at menneskets arvemasse snart er kortlagt, betyder det, at man snart kender rækkefølgen af baserne (A, G, C, T) i hvert enkelt kromosom. Det betyder ikke, at man ved, hvilken funktion de enkelte sekvenser har.

Gener: På hvert kromosom ligger der tusindvis af arveanlæg, gener. I alt har et menneske omkring 70.000, hvert af dem i to udgaver.

Et gen er en dna-sekvens, der koder for et bestemt protein, som igen styrer en bestemt biokemisk proces. Det er proteiner, der styrer organismens organisation og funktioner.

Når man taler om et gen for en bestemt sygdom, skal det ikke forstås sådan, at der findes gener med den særlige funktion at fremkalde sygdom.

Ordet sygdomsgen bruges om et gen, der er beskadiget, så den proces, genet normalt styrer, er ødelagt eller svækket. De normale udgaver af de gener, der giver arvelig brystkræft, er fx gener, der hæmmer udvikling af tumorer.

Man kan også finde genvarianter, der fungerer bedre end den normale variant. Hos en undergruppe af Alzheimer-patienter finder man fx én genvariant, der giver øget risiko for at udvikle Alzheimer. En anden variant af samme gen giver til gengæld nedsat risiko.

Mutationer: Over 99 pct. af arvemassen er fuldstændig ens fra det ene menneske til det andet. Men engang imellem opstår der mutationer, dvs. variationer i et gen. Et gen kan altså findes i flere varianter.

Mutationen kan fx bestå i, at en eller flere baser (bogstaver) falder ud af sekvensen eller bliver erstattet med andre. Hvis mutationerne opstår i kønsceller, er de arvelige.

Når mennesker ser forskellige ud, skyldes det mutationer, og de fleste af disse genvarianter er helt uskadelige. Af og til fører en mutation til, at en funktion bliver forbedret. Men hvis en mutation forstyrrer en væsentlig funktion, kan resultatet blive sygdom.

Arvelighed: En genvariant kan være dominant eller vigende (recessiv). Brune øjne er fx et dominant anlæg, blå øjne et vigende. Hvis et barn har ét anlæg for brune øjne fra den ene af forældrene og et anlæg for blå øjne fra den anden, får det brune øjne.

Vigende arveanlæg kommer til udtryk, når man får det samme vigende anlæg fra både

Side 9

sin mor og sin far. Når to brunøjede mennesker får et blåøjet barn, har barnet arvet det skjulte anlæg for blå øjne, som begge forældrene havde.

Arvelig sygdom: Arvelige sygdomme skyldes en arvelig gendefekt.

Hvis den defekte genvariant er dominant, er ét beskadiget gen tilstrækkeligt til at fremkalde sygdommen. Det gælder fx chorea Huntington og familiær hyperkolesterolæmi. Hvis man har sådan en defekt variant fra den ene af sine forældre, bliver man syg, selv om man samtidig har en rask udgave af samme gen fra den anden. Sandsynligheden for, at man så giver den syge genvariant videre til sine børn, er 50 pct.

Hvis den beskadigede genvariant derimod er vigende, kommer sygdommen kun til udbrud, hvis man får det syge gen fra begge sine forældre. Det gælder fx cystisk fibrose, Føllings sygdom og seglcelleanæmi, en sygdom, der især findes blandt afrikanere.

Hvis forældrene begge har ét rask gen sammen med et sygt, der er vigende, beskytter det raske gen, så de ikke selv bliver syge. Sandsynligheden for, at de får et sygt barn, er 25 pct. Det kræver nemlig, at barnet fra hver af forældrene får den genvariant, der er beskadiget. Sygdomme kan også være kønsbundne, dvs. forårsaget af gener, der sidder på X-kromosomet. Det gælder fx blødersygdommen og Duchennes muskelsvind.

En kvinde med et gen for disse sygdomme vil ikke selv blive syg, fordi hun har en rask variant af samme gen, som beskytter.

Men får hun en søn, har han 50 pct. risiko for at blive syg, fordi han ikke har et ekstra X-kromosom med et rask gen. På Y-kromosomet sidder der ikke tilsvarende gener. Får hun en pige, har pigen 50 pct. risiko for at blive anlægsbærer som sin mor.

De tre former for arvelighed giver hver for sig en karakteristisk arvegang.

Ved dominant sygdom ser man en ophobning i samme familie generation efter generation. Sygdommen rammer begge køn. Ved recessiv sygdom ser man kun sygdommen hos søskende. Også her rammer sygdommen begge køn. Ved X-bunden, recessiv sygdom rammer sygdommen kun drenge.

Kromosomfejl: En række retarderingstilstande skyldes skader på kromosomerne, som opstår under dannelsen af kønscellerne eller under fostrets udvikling. De er ikke arvelige. Bedst kendt er Downs syndrom. Turners syndrom opstår, når der mangler et X-kromosom.

Gendiagnostik: Når man kender sammenhængen mellem en bestemt sygdom og en bestemt genvariant, består diagnostikken i at gennemsøge patientens dna for at se, om varianten er til stede.

Ved nogle sygdomme, typisk sjældne arvelige som chorea Huntington, ved man, at denne variation med sikkerhed fører til sygdommen. I andre tilfælde som arvelig brystkræft giver genvarianten kun en forhøjet risiko. Der skal altså også andre faktorer til, før sygdommen bryder ud.

I de genvarianter, der forårsager sygdom, kan der være faldet en base ud eller større stykker af genet. Baser kan også være erstattet af andre, eller en bestemt sekvens bliver ved med at gentage sig.

Der er mange eksempler på, at forskellige mutationer i samme gen fremkalder den samme sygdom. Man kender fx omkring 800 genvarianter, der fremkalder cystisk fibrose.

Der er også eksempler på, at mutationer på forskellige gener fremkalder samme sygdom. Det første brystkræftgen, man opdagede, sidder fx på kromosom 17, det andet på kromosom 13. Begge gener er meget store, og for begges vedkommende er der fundet hundredevis af forskellige mutationer.

Sygdomme kan også skyldes et samspil af forskellige mutationer eller et samspil mellem mutationer og miljøfaktorer.

De enkelte mutationer nedarves i familier, og i befolkninger med en ensartet etnisk baggrund vil man ofte finde den samme variant eller et begrænset antal. Fx har 90 pct. af de danskere, der får cystisk fibrose, den samme mutation.

Varianterne betyder ikke desto mindre, at en genetisk diagnose kun er 100 pct. sikker, hvis man finder en bestemt mutation, der er kendt som sygdomsfremkaldende. Selv om man har undersøgt for kendte varianter af et bestemt sygdomsfremkaldede gen, kan man aldrig helt udelukke, at der er en ukendt variant til stede.

	​	​
​Ved dominant arvelig sygdom er én defekt genvariant nok til at udløse sygdommen. Risikoen for, at den syge giver sygdommen videre til sine børn, er 50 pct. Ved recessiv arvelig sygdom skal begge udgaver af det pågældende gen være defekte. Så længe man har et rask gen sammen med et sygt, er man kun anlægsbærer. Det raske gen beskytter, og man bliver ikke selv syg. Børn af to anlægsbærere har 25 pct. risiko for at blive syge og 50 pct. risiko for at blive anlægsbærere.	​	​Ved recessiv arvelig sygdom skal begge udgaver af det pågældende gen være defekte. Så længe man har et rask gen sammen med et sygt, er man kun anlægsbærer. Det raske gen beskytter, og man bliver ikke selv syg. Børn af to anlægsbærer har 25 pct. risiko for at blive syge og 50 pct. risiko for at blive anlægsbærer.