Syge gener

Undersøgelse for brystkræftgenet BRCA1. Genet er fundet i dna-prøve nr. fem, seks og otte (talt fra venstre). Prøve nr. syv er fra en kontrolperson med en normal udgave af det pågældende gen. Prøve nr. otte stammer fra en patient med konstateret brystkræft. Tre medlemmer af samme familie har leveret hver to dna-prøver til undersøgelse. Undersøgelsen viser, at de første to familiemedlemmer (prøve et og to, prøve tre og fire) ikke har det muterede gen og derfor ikke er disponerede for arvelig brystkræft. Det tredje medlem af patientens familie (prøve nr. fem og seks) har den samme mutation som kræftpatienten og har altså en meget stor risiko for at udvikle sygdommen på et tidspunkt. Den sidste prøve, nr. ni, stammer fra en patient, der ikke har noget med denne familie at gøre. Patienten skal undersøges for samtlige kendte mutationer på de to brystkræftgener BRCA1 og BRCA2.

Den første dna-diagnose i Danmark blev stillet i begyndelsen af 80'erne, da en forskergruppe udførte prænatal diagnostik af blødersygdommen. Genet, de undersøgte for, var fundet i forbindelse med udvikling af de nye faktor-8-præparater til blødere.

I dag står der 95 forskellige sygdomme og tilstande på en liste, som Rigshospitalets Kromosomlaboratorium har udarbejdet. Listen viser de dna-analyser, som i dag bliver udført på Rigshospitalet og de større danske laboratorier, Rigshospitalet samarbejder med.

De fleste sygdomme på listen har almindelige danskere aldrig hørt om. Det er meget karakteristisk, siger professor Torben Kruse, Odense Universitetshospital, som i sin tid var med til at stille den første genetiske bløderdiagnose:

''De sjældne arvelige sygdomme skyldes et enkelt gen, som slår stærkt igennem. Derfor har det været de letteste at finde,'' siger han. ''De mest kendte af dem er cystisk fibrose,

Side 11

chorea Huntington, blødersygdommen og forskellige former for muskelsvind, hvor Duchenne er den mest grusomme. For dem kommer der 15-30 familier om året til udredning og rådgivning, for resten kommer der to eller tre.''

Etniske sygdomme

Genet for en sygdom finder man ved studier af blodprøver fra familier, hvor sygdommen går i arv. I en familie vil man altid kunne finde partier af arvemasse, dna, som er ens hos flere medlemmer af familien, fordi de er nedarvet fra den samme fælles forfader.

Hvis man i sådan et fælles område finder variationer, der optræder i samme form hos de syge medlemmer af en familie, men ikke de raske, så har man identificeret en genvariant, der kan have sammenhæng med en arvelig sygdom.

Nogle sygdomsfremkaldende mutationer er meget gamle og stabile, og dem ser man typisk koncentreret i bestemte dele af verden. Når disse genvarianter har overlevet, skyldes det, at de er vigende (recessive). Hvis de findes sammen med en rask genvariant, beskytter den raske, og personen kan give anlægget videre uden selv at blive syg.

Den form for cystisk fibrose, som er udbredt i Nordeuropa og i befolkninger af nordeuropæisk oprindelse, skyldes fx en gammel mutation.

Selv om man kender omkring 800 varianter af genet for cystisk fibrose, er en enkelt af dem da også ansvarlig for langt den største del af de danske tilfælde, omkring 80 pct.

Seglcelleanæmi, der især findes blandt afrikanere, og blodsygdommen thalassæmi, der bl.a. er udbredt omkring Middelhavet, skyldes også gamle stabile mutationer. Nogle mutationer kan have så ødelæggende en virkning, at der er ringe sandsynlighed for, at sygdommen bliver givet videre ved arv. Det gælder fx de mutationer, der fremkalder Duchennes muskelsvind.

De uddør hurtigt. Når sygdommen stadig findes, skyldes det spontan mutation. I det gen, som det drejer sig om, sker der forholdsvis hyppigt nye mutationer med samme sygdomsfremkaldende virkning.

Derfor findes den sygdomsfremkaldende gendefekt i utallige varianter, og da tilbøjeligheden til spontan mutation er lige stor overalt, er Duchennes muskelsvind også ret jævnt fordelt i verden. Noget tilsvarende gælder blødersygdommen.

Arvelig kræft

Mens arveligheden i en lang række sjældne sygdomme er meget tydelig, forholder det sig anderledes med de store folkesygdomme.

Det er velkendt, at de fleste af dem er mere hyppige i nogle familier end andre, og derfor regner man i dag med, at der er genetiske faktorer på spil ved hjerte-karsygdomme, psykiatriske sygdomme, sukkersyge og astma-allergisygdomme. Men arveligheden er ikke nær så tydelig som ved de sjældne sygdomme, og derfor kan man forestille sig, at der kan være tale om et samspil af flere gener eller samspil mellem gener og andre faktorer, fx miljøpåvirkninger.

Hvis man finder en genvariant, der kan sættes i forbindelse med disse sygdomme, vil der ofte være tale om, at varianten kun giver en forhøjet risiko for at udvikle sygdommen. Risikoen kan til gengæld være høj. Fx giver de to kendte gener for brystkræft 56-87 pct. risiko for at udvikle brystkræft eller kræft i æggestokkene.

Kræft er formentlig den folkesygdom, hvor arveligheden spiller den mindste rolle, siger Torben Kruse. Derfor er det lidt paradoksalt, at kræftsygdomme er blandt de første folkesygdomme, man kan diagnosticere genetisk.

''Men det skyldes, at en mindre gruppe brystkræfttilfælde er meget arvelige, 5-10 pct. Tarmkræft viser det samme billede og formentlig også prostatakræft. Når man har fundet de arvelige undergrupper, har man formentlig også fundet størstedelen af de arvelige bidrag til kræftsygdommene.''

Gendiagnostik for arvelig brystkræft og arvelig tarmkræft udføres allerede i dag på danske sygehuse. Der udføres også gentest for en meget arvelig undergruppe af hjerte-kar sygdommene, familiær hyperkolesterolæmi.

Denne sygdom skyldes en dominant mutation, dvs., at risikoen for at få sygdommen er 50 pct., hvis den findes hos en af forældrene.

Autisme medfødt

Med brystkræft, tarmkræft og familiær hyperkolesterolæmi har genforskningen taget fat på folkesygdommene, og det er på dette område, forskningen vil blive koncentreret i de næste 5-10 år.

''Psykiatriske sygdomme ser ud til at være blandt de mest arvelige,'' siger Torben Kruse, som selv forsker i denne slags sygdomme.

''Skizofreni er en meget mere arvelig sygdom end brystkræft, det samme gælder maniodepressiv psykose. Autisme er tilsyneladende en medfødt biologisk sygdom. Hvis en enægget tvilling er autist, er der 70 pct. sandsynlighed for, at den anden også er det.

Så selv om vi også fandt en meget arvelig undergruppe her, fx 5 pct., ville der stadig være betydelige arvelige bidrag i resten af tilfældene.

Men autisme findes ikke ret udbredt i familier, så derfor har vi ikke fundet gener endnu. Ved en række af disse sygdomme vil der formodentlig være et samspil af mange forskellige gener, som tilsammen giver en meget høj sygdomsrisiko. Og så vil der være udløsende miljøfaktorer."