Dyslipidæmi - diagnostik og behandling

De væsentligste årsager til dødeligheden blandt mænd og kvinder i den vestlige verden er aterosklerotiske sygdomme. Dyslipidæmi, som er betegnelsen for en række forstyrrelser i blodets indhold af lipider, er nært forbundet med risikoen for at udvikle aterosklerotisk sygdom i form af iskæmisk hjertesygdom, claudicatio intermittens og cerebrovaskulær sygdom.

De seneste år har der været en stigende forståelse for betydningen af dyslipidæmi og især dens behandling. Det har medført, at der nu er betydelig videnskabelig evidens for, at diagnostik og behandling af dyslipidæmi, og frem for alt hyperkolesterolæmi, kan nedsætte risikoen for at dø af iskæmisk hjertesygdom.

Dyslipidæmi og aterosklerose

De vigtigste lipider i blodet er triglycerider og kolesterol. De transporteres i blodbanen bundet til forskellige proteiner og betegnes derfor lipoproteiner. De fleste former for dyslipidæmi kan forårsage sygdom, men det afhænger af, hvilke lipoproteiner der forekommer i øget eller nedsat mængde. De almindeligste former er domineret af øgede koncentrationer af kolesterol og/eller triglycerid.

Kolesterol er nødvendig for dannelsen af nervevæv, steroidhormoner og cellemembraner. Kolesterol er imidlertid også afgørende for den aterosklerotiske proces, hvor kolesterol aflejres i arterievæggen. Næsten alle lipoproteinerne indgår i den aterosklerotiske proces, men de mest aterogene lipoproteiner er VLDL (very-low-density lipoprotein), IDL (intermediær-density lipoprotein) og især LDL (low-density lipoprotein). HDL (high-density lipoprotein) har derimod en antiaterogen effekt og modvirker kolesterolaflejring i arterievæggen. Talrige undersøgelser har vist en klar sammenhæng mellem koncentrationen af LDL kolesterol og aterosklerose, hvorimod koncentrationen af HDL er omvendt korreleret til forekomst af aterosklerose.

Ved hypertriglyceridæmi er der ikke fundet nogen isoleret sammenhæng med aterosklerose, men en øget risiko for akut pankreatitis og leversygdom pga. fedtaflejringer.

Klassifikation af dyslipidæmi

Årsagen til dyslipidæmi hos den enkelte er som regel et kompliceret samspil mellem livsstilsvaner og genetiske faktorer. Høj fedtindtagelse øger mængden af kolesterol i blodet, og ved fysisk inaktivitet kan ses en forværring af lipoproteinmønstret. Samspillet med de genetiske faktorer er imidlertid også helt afgørende, men langtfra klarlagt, da der som regel er tale om polygenetiske tilstande, der kræver et samspil af flere gener og derfor optræder uden noget typisk mønster i familierne. I modsætning til de polygent betingede dyslipidæmier forekommer der også en række genetisk betingede dyslipidæmier, der skyldes mutationer i et enkelt gen, såkaldt monogen arv. De kendteste er familiær hyperkolesterolæmi, familiær kombineret hyperlipidæmi og familiær hypertriglyceridæmi. Heraf må familiær hyperkolesterolæmi betegnes som den alvorligste (se artiklen side 42). Endelig kan dyslipidæmi forårsages af helt andre sygdomstilstande (sekundær dyslipidæmi) som diabetes mellitus, hypothyreoidisme, nyresygdom, leversygdom, alkoholmisbrug og enkelte medikamina. I de tilfælde er det behandlingen af grundlidelsen, der er afgørende for at normalisere lipoproteinmønstret.

Det er meget vigtigt at forsøge at klassificere dyslipidæmien, fordi man hermed bedre kan

Side 33

vurdere evt. årsager, risikoen for at udvikle sygdom og behandlingsmulighederne. I den daglige klinik sker dette ved at foretage en lipidudredning med måling af serum kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol og serum triglycerid. Måling af serum triglycerid kræver, at personen er fastende, og mange steder måler man i øvrigt ikke LDL-kolesterol direkte, men beregner den med formlen:

LDL-kolesterol = serum kolesterol minus HDL-kolesterol minus serum triglycerid/2.2.

Beregning af LDL-kolesterol kræver derfor også, at personen er fastende, da man skal anvende serum triglycerid. Anvendelse af formlen kræver yderligere, at serum triglycerid er mindre end 4-5 mmol/l.

Ved måling af disse lipider kan man klassificere de fleste personer med dyslipidæmi i en af følgende grupper:

1. Primær hyperkolesterolæmi. Dyslipidæmien er domineret af forhøjet serum kolesterol pga. forhøjet LDL-kolesterol, men hvor der er normalt serum triglycerid.
2. Kombineret dyslipidæmi. Dyslipidæmien er domineret af forhøjede (ofte svingende) serum-koncentrationer af både total kolesterol og triglycerid, ofte ledsaget af en nedsat koncentration af HDL-kolesterol.
3. Hypertriglyceridæmi. Dyslipidæmien er domineret af svært øget serum triglycerid med mælket serum og sekundære stigninger i serum kolesterol og ofte også i levertallene.

De to første former for dyslipidæmi er især forbundet med udviklingen af aterosklerose, mens den sidste som anført ovenfor især øger risikoen for pankreatitis og leversteatose.

Hvad er normalt?

Normalværdier for laboratorieanalyser baseres som regel på målinger af grupper af ''normalpersoner.'' Tilsvarende kunne man beskrive normalområderne for lipiderne i blodet ud fra f.eks. store danske befolkningsundersøgelser som Østerbroundersøgelsen eller Glostrupundersøgelsen. Ud fra sådanne undersøgelser må det være rimeligt at betegne følgende som normalt:

• Total kolesterol mellem 5-7 mmol/l
• HDL-kolesterol mellem 1-2 mmol/l
• LDL-kolesterol mellem 3-4 mmol/l
• Triglycerider mellem 2-4 mmol/l

Sammenligner vi os imidlertid med andre lande, kan man se, at der er en sammenhæng mellem kolesterolniveauet og forekomsten af hjertesygdomme i de enkelte lande, således at lande med lave kolesterolniveauer har en tilsvarende lav forekomst af iskæmisk hjertesygdom. Det ville derfor være ønskeligt, om vi tilstræbte et ''normalområde,'' hvor vi havde et total kolesterol under 5 mmol/l. Tallene afhænger i øvrigt også lidt af alder og køn.

Risikobegrebet

Selv om hyperkolesterolæmien i sig selv øger risikoen for at udvikle aterosklerose, er det vigtigt at vurdere den samlede risikoprofil hos den enkelte patient. Hos rygere og patienter med hypertension eller diabetes mellitus, der i forvejen har en øget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdom, mangedobles risikoen ved samtidig hyperlipidæmi.

Der foreligger i dag overbevisende videnskabelig evidens for, at forebyggelse med livsstilsændringer og behandling af risikofaktorerne kan nedsætte risikoen for at udvikle iskæmisk hjertesygdom. Det gælder både personer helt uden kendt hjertesygdom og hos personer med komplicerende tilstande som dyslipidæmi, hypertension eller hyperglykæmi (primær forebyggelse). Forebyggelse hos patienter med allerede kendt iskæmisk hjertesygdom (sekundær forebyggelse) har om muligt endnu større effekt.

Sekundær forebyggelse over for dyslipidæmi hos patienter med iskæmisk hjertesygdom er veletableret på de fleste danske hjertemedicinske afdelinger. Der foreligger klare retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab for, hvordan alle patienter med iskæmisk hjertesygdom bør undersøges og behandles med henblik på at opnå et serum kolesterol under 5 mmol/l og/eller et serum LDL-kolesterol under 3 mmol/l. Baggrunden for disse retningslinjer er en række store interventionsundersøgelser af patienter med iskæmisk hjertesygdom og overvejende primær hyperkolesterolæmi. Disse patienter fik reduceret deres risiko for et nyt myokardieinfarkt eller pludselig hjertedød med 30 pct. efter kostomlægning

Side 34

og supplerende lipidregulerende medicinsk behandling.

Risikovurdering

Den primære forebyggelse er mere kompliceret. Møder man en person med hyperlipidæmi, vil man altid tilråde non-farmakologiske tiltag i form af kostomlægning og motion. Men hvornår bør der iværksættes supplerende medicinsk behandling? Dansk Selskab for Almen Medicin har på baggrund af de europæiske retningslinjer udviklet en vejledning, der tager udgangspunkt i en individualiseret risikovurdering, hvor man anvender et skema med tabeller, der angiver den absolutte risiko, dvs. risikoen for, at den enkelte patient udvikler iskæmisk hjertesygdom inden for en 10-årsperiode. Vurderingen kan kun anvendes til hjerteraske. Den er baseret på de klassiske risikofaktorer: systolisk blodtryk, tobaksrygning, diabetes, alder, køn og serum kolesterol. Skemaet tager imidlertid ikke højde for arvelig disposition, overvægt eller andre former for dyslipidæmi, som bør indgå i vurderingen.

På baggrund af en sådan risikovurdering kan lægen tilrettelægge en forebyggelsesplan sammen med patienten. Vejledningen anbefaler, at personer med en absolut 10-års risiko for iskæmisk hjertesygdom på under 20 pct. ikke behandles medikamentelt - dvs. at der er 20 pct. risiko for, at de udvikler iskæmisk hjertesygdom inden for 10 år.

Personer med en absolut 10-års risiko på mellem 20-40 pct. skal anbefales livsstilsændringer i seks måneder, men medicinsk behandling skal overvejes ved manglende effekt, idet der tages hensyn til de enkelte risikofaktorer. Ved en absolut 10-års risiko på over 40 pct. skal der først foretages livsstilsændringer, derefter suppleres med medicinsk behandling. Nyere undersøgelser tyder på, at man i fremtiden nok vil iværksætte supplerende medicinsk behandling til alle med en 10-års risiko over 20 pct.

Livsstilsændringer

Uanset hvor stor den enkelte patients risiko er for at udvikle hjerte-kar-sygdom, begynder al behandling med en vurdering af livsstilsfaktorerne kost, motion og rygning. Kostrådgivning af patienter med dyslipidæmi er gennemgået i artiklen ''Kostrådgivning til patienter med dyslipidæmi'' side 38.

Undersøgelser har vist, at forekomsten af iskæmisk hjertesygdom kan reduceres ved at nedsætte kostens indhold af især mættet fedt og kalorier samt ved at øge indholdet af grønsager, frugt og fisk.

Kostens forebyggende virkning skyldes formodentlig overvejende en påvirkning af de kendte risikofaktorer dyslipidæmi, hypertension og hyperglykæmi. Andre endnu uafklarede virkningsmekanismer menes imidlertid også at spille en rolle.

Kostomlægningen er vigtig for alle typer dyslipidæmi. I den kliniske dagligdag ses ofte en utrolig effekt hos patienter med kombineret dyslipidæmi eller hypertriglyceridæmi.

Øget fysisk aktivitet medfører en forbedring af både kredsløbsfysiologiske og metaboliske forhold. Den publicerede litteratur lader formode, at regelmæssig fysisk aktivitet i form af mindst en halv times daglig aktivitet som frisk gang eller anden fysisk udfoldelse nedsætter risikoen for iskæmisk hjertesygdom. Ved øget fysisk aktivitet er det ikke altid, man ser et fald i serum kolesterol, men ofte kan man se en forbedring af lipoproteinprofilen i form af højere HDL-kolesterol og mindre LDL-kolesterol og triglycerid.

Ophør med tobaksrygning giver til patientens skuffelse sjældent de store ændringer i lipiderne, men det kan forbedre profilen som anført ovenfor.

Medicinsk behandling

De lægemidler, som er registreret i Danmark til behandling af dyslipidæmi, kan opdeles i fire grupper: HMG CoA reduktase hæmmere (statiner), anionbyttere, nikotinsyre og fibrater. Før valg af lægemiddel er det vigtigt at gøre sig klart, hvilken tilgrundliggende form for dyslipidæmi man ønsker at behandle.

Primær hyperkolesterolæmi
Statiner er i dag de mest anvendte lipidregulerende lægemidler. Statinerne har været anvendt i de store primære og sekundære interventionsundersøgelser og må betragtes som førstevalgspræparat ved primær hyperkolesterolæmi. Statiner kan reducere serum kolesterol og LDL-kolesterol med 20-60 pct. afhængigt af, hvilket statin og hvilken dosis man vælger. Statiner har også en moderat triglyceridsænkende effekt og kan øge HDL en smule. Bivirkningerne er sjældne og omfatter udslæt, dyspepsi, søvnløshed og muskelsmerter. Levertallene stiger hos få procent af patienterne, og i sjældne tilfælde ses en betændelsesagtig muskellidelse (myositis), specielt ved samtidig behandling med cyclosporin, fibrater, nikotinsyre eller erytromycin.

Side 35

Anionbyttere som cholestyramin og colestipol binder sig til galdesyrer i tarmen og udskiller herved kolesterol i tarmen. De medfører generelt et fald i LDL-kolesterol på 15-30 pct., men kan forværre en evt. hypertriglyceridæmi. Anionbytterne er vanskelige at indtage, idet der er tale om et granulat, der skal opløses i vand. De kan formindske absorptionen af andre lægemidler, og de vigtigste bivirkninger er gastrointestinale gener.

Nikotinsyre findes som magistrelt fremstillet, dvs. apotekerfremstillet efter opskrift, nikotinsyre og som acipimox. Nikotinsyre hæmmer produktionen af kolesterol og triglycerid og er derfor effektivt til behandling af såvel primær hyperkolesterolæmi som kombineret hyperlipidæmi. I disse patientgrupper ses et fald af serum LDL-kolesterol på 30-35 pct. samtidig med en øgning af HDL med 10-20 pct. og en reduktion af plasma triglycerid med 20-40 pct. Mange patienter kan imidlertid ikke tolerere nikotinsyre pga. hudsymptomer i form af rødme og kløe. Gener, der dog kan mindskes med en lille dosis acetylsalicylsyre forud for nikotinsyren.

Fibrater (gemfibrozil) har kun en moderat sænkende effekt på LDL-kolesterol hos patienter med primær hyperkolesterolæmi (5-10 pct.) og betragtes derfor ikke som førstevalgspræparat hos denne gruppe. Bivirkninger er relativt sjældne og omfatter gastrointestinale gener.

Kombineret hyperlipidæmi
Disse patienter omfatter især voksne med familiær kombineret hyperlipidæmi, men også mange patienter med metabolisk syndrom og type 2-diabetes. Hos patienter med vedvarende kombineret hyperlipidæmi trods diætetisk behandling er førstevalgspræparaterne fibrater, statin eller nikotinsyre.

Valget mellem fibrat og statin må baseres på patientens lipoproteinmønster. Er det domineret af en LDL-forhøjelse, bør man vælge statin; mens man ved mere dominerende hypertriglyceridæmi (serum triglycerid større end 5-6 mmol/l) og evt. nedsat HDL bør vælge et fibrat. Statiner kan reducere LDL-kolesterol hos disse patienter med 25-46 pct. samtidig med en reduktion af serum triglycerid med 20 pct. Fibraterne sænker triglyceridkoncentrationen meget effektivt hos patienter med kombineret hyperlipidæmi (40-55 pct.) med en betydelig stigning i HDL-kolesterol (10-25 pct.). Derimod er effekten på LDL-kolesterol meget beskeden. 

Side 36

Nikotinsyre har som anført stor effekt hos disse patienter og medfører et fald i LDL-kolesterol på 10-30 pct., mens triglyceridniveauet kan falde mellem 30-80 pct.

Hypertriglyceridæmi
Medicinsk behandling bør overvejes, hvis ikke korrektion af sekundære årsager (overvægt, diabetes, alkoholforbrug) har kunnet normalisere triglyceridniveauet. Hos patienter med svær hypertriglyceridæmi (serum triglyceridværdier over 8-10 mmol/l) er hensigten med den lipidregulerende behandling at forhindre udviklingen af leversteatose og pankreatitis. Førstevalgspræparatet til denne patientgruppe er fibrat. Gemfibrozil har kunnet reducere serum triglycerid med 70-90 pct. hos patienter med svær hypertriglyceridæmi. Et kosttilskud med 2-4 g omega-3 polyumættede fedtsyrer kan forsøges hos patienter, hvor den medikamentelle behandling ikke kan tolereres eller ikke medfører den ønskede effekt.

Tilskud til lipidregulerende medicin

Patienten kan få tilskud til lipidregulerende medicin, hvis visse betingelser er opfyldt. Patienter med dokumenteret iskæmisk hjertesygdom og totalkolesterol over 5 mmol/l og/eller LDL-kolesterol over 3 mmol/l efter diæt får tilskud til lipidsænkende medicin, hvis recepten er påført ''Afsnit I.'' Tilskuddets størrelse gradueres afhængigt af patientens medicinindkøb over ét år.

Hvis der er tale om behandling af en patient, der ikke har dokumenteret iskæmisk hjertesygdom, skal der søges enkelttilskud hos Lægemiddelstyrelsen (se boks side 35). Ansøgningen udfærdiges af lægen. Den type patienter kan få tilskud, hvis der foreligger mindst to differentierede kolesterolmålinger efter tre måneders diæt, og der samtidig er særlig indikation for denne forebyggende behandling (retningslinjer fastsat af Lægemiddelstyrelsen). Tilskuddets størrelse gradueres afhængigt af patientens medicinindkøb over ét år. Ca. fire uger efter ansøgning modtager patienten brev fra Lægemiddelstyrelsen om, at tilskuddet er bevilget (eller afslået). Patienten instrueres om i mellemtiden at gemme kvitteringen fra den købte medicin. Når bevillingen er modtaget, går patienten på apoteket med sin kvittering og bevillingen, hvorefter tilskuddet bliver afregnet med apoteket. 

Litteratur

1. Larsen ML, Illingworth RD. Drug treatment of dyslipoproteinemia. In:Hunninghake DB, editor. Lipid Disorders. The Medical Clinics of North America 1994;78:225-45.
2. Dansk Selskab for Almen Medicin. Forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom i almen praksis - med særligt henblik på dyslipidæmi. Dansk Selskab for Almen Medicin, København 1998.
3. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyorala KJ. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Hypertension 1998;10:1407-14.
4. Dyslipidæmi. Hjerte/karsygdomme. In: Medicinsk Kompendium 15. udgave. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck; 1999. p. 872-1307.
5. Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Eng J Med 1999;341:498-511.
6. Larsen ML. Forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme. In: Goldstein H, editor. Sygdomsforebyggelse. København: Akademisk Forlag; 2001. p.132-40.

Side 37