Epidemiologi, diagnose, patofysiologi og behandling

Over 240 millioner mennesker vil have type 2-diabetes i år 2010. Det er en kardiologisk sygdom, og ved at sætte fokus på behandlingen af kardiovaskulære risikofaktorer kan man nedsætte både morbiditet og mortalitet.

Artiklen gennemgår patofysiologien til ikke-insulinkrævende diabetes mellitus (type 2-diabetes) og sygdommens naturhistorie. Behandlingsprincipperne og behandlingens effekt på de sendiabetiske komplikationer og hjertesygdom diskuteres, og de nye diagnostiske kriterier omtales. Endelig gives der et praktisk forslag til procedurer for screening for type 2-diabetes mellitus.

Epidemiologi

Omkring 100.000 patienter har erkendt ikke-insulinkrævende diabetes i Danmark. 6-8.000 nye tilfælde diagnosticeres årligt. Formentlig går lige så mange rundt med sygdommen udiagnosticeret. Nye tal for Københavns Amt viser, at ca. 15 pct. af mænd og 10 pct. af kvinder over 50 år har diabetes, og et tilsvarende antal personer har nedsat glukosetolerance. Tidligere var den kliniske erfaring, at hvis en patient med diabetes var overvægtig og over 40 år på diagnosetidspunktet, havde vedkommende type 2-diabetes. I dag ser vi, pga. den stigende forekomst af overvægt og manglende fysiske aktivitet, mange yngre patienter på 20-40 år med type 2-diabetes, og det samlede antal af patienter med type 2-diabetes er kraftigt stigende. Over 240 mio. mennesker i verden vil omkring år 2010 have type 2-diabetes.

Gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet for en type 2-patient i Danmark er omkring 55 år. På diagnosetidspunktet frembyder patienterne ofte iskæmisk hjertesygdom, hypertension, og mange vil udvise dyslipidæmi. Således forekommer hjertesygdom og hypertension 3-4 gange hyppigere hos type 2-patienten end i baggrundsbefolkningen.

Side 19

Apoplexia cerebri forekommer fire gange hyppigere hos mænd og ca. 10 gange hyppigere hos kvinder, sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Mindst 50-70 pct. har hypertension og dyslipidæmi på diagnosetidspunktet. 80 pct. af type 2-patienterne dør af hjertekarsygdom. Det gælder også kvinder. Langtidsundersøgelser har tidligere vist, at graden af hypertension og dyslipidæmi er tæt associeret til overdødeligheden.

Diagnostiske kriterier og screening

De nye diagnostiske kriterier er vedtaget i mange andre lande og forventes indført i Danmark snarest. I forhold til tidligere kriterier nedsættes faste plasmaglukose fra 7,8 mmol/l til 7,0 mmol/l, mens grænsen for 2 timersværdier efter 75 g glukose per os fortsat vil være 11,1 mmol/l. Diagnosen kan også stilles ved symptomer på diabetes defineret som polyuri, polydipsi og uforklaret vægttab plus et tilfældigt plasmaglukose på over 11,1 mmol/l.

I Danmark har vi ikke en officiel screeningspolitik, men diabetes skal overvejes ved BMI ¡30 kg/m2 (mere end 25 pct. overvægt), hypertension, dyslipidæmi, disposition til type 2-diabetes eller tidligere gestationel diabetes (forbigående diabetes under graviditet).

Patofysiologi og ''det metaboliske syndrom''

De to vigtigste patofysiologiske mekanismer, der fremkalder sygdommen type 2-diabetes, er en defekt pankreatisk betacelle-funktion i form af et forsinket og reduceret insulinrespons under et måltid kombineret med en nedsat insulinvirkning i de perifere væv, primært i musklerne (insulinresistens) (se figur 2). Begge defekter er nødvendige for, at sygdommen udvikles. Defekterne medfører dels forhøjet fasteblodglukose-koncentration samt for store blodglukosestigninger i forbindelse med måltider.

Type 2-diabetes er en af komponenterne i ''det metaboliske syndrom'' (se figur 1), som er karakteriseret ved insulinresistens i musklerne, øget forekomst af forhøjet blodtryk, diabetisk dyslipidæmi, der er karakteriseret ved lavt HDL-kolesterol, høje triglycerider i blodet samt kvalitative ændringer i LDL-kolesterol. Den kombination af lipoproteiner er meget aterogen, dvs. disponerer til udvikling af arteriosklerose. Endvidere er syndromet associeret til ændringer i det fibrinolytiske/hæmostatiske system, der medfører en øget trombosetendens. ''Det metaboliske syndrom'' er tæt koblet til en øget forekomst af hjertekarsygdom. Ved insulinresistens ses også en øget forekomst af artritis urica. Ikke-diabetikere og type 2-patienter kan optræde med én eller flere af de komponenter, der indgår i syndromet. De gener og livsstilsfaktorer, som disponerer til type 2-diabetes og hjertekarsygdomme, er derfor til dels de samme. Type 2-diabetes er således en ''kardiologisk sygdom,'' og det er derfor overordentligt vigtigt at fokusere på behandling af kardiovaskulære risikofaktorer.

''Det metaboliske syndrom'' kommer til udtryk, når den medfødte insulinresistens i musklerne forværres af en sekundær resistens, der induceres pga. overvægt, specielt bugfedme, manglende motion og for stor indtagelse af mættet fedt. Der er således en tæt sammenhæng mellem bugfedme eller talje/hofteratio og incidensen af type 2-diabetes. Insulinresistensen kan hos disponerede individer allerede påvises, når de er børn.

Det metaboliske syndrom eller type 2-diabetes er meget arveligt. Hvis far eller mor har sygdommen, er risikoen for, at børnene udvikler type 2-diabetes, ca. 40 pct.

Behandlingsstrategi
Den grad af glukosekontrol, der søges opnået, varierer bl.a. af, om det er en 75-årig eller en 35-årig, der behandles. Et vigtigt mål må dog altid være symptomfrihed i relation til hyperglykæmi. De optimale terapeutiske mål er faste blodglukose under 7 mmol/l, postprandial (dvs. efter et måltid) blodglukose under 10 mmol/l, HbA1C under 7 pct., men også lipidprofil, blodtryk og vægt indgår i de terapeutiske mål. Dette vil blive diskuteret senere. Som følge af resultaterne af de mange videnskabelige undersøgelser, der publiceres i disse år, må det forventes, at der vil ske en generel opstramning af de terapeutiske mål for den enkelte patient.

Hjørnestenen i behandlingen er kostomlægning

Side 20

til en fedtfattig, hypokalorisk kost mhp. vægttab. Blot 3-5 kg vægttab har en signifikant effekt på den glykæmiske kontrol, blodtryk og lipidprofil.

Hvis det terapeutiske mål ikke er opnået efter ca. 1-3 måneders kostomlægning, må der tages stilling til, om det er realistisk at forvente yderligere vægttab på kostbehandling alene. Hvis svaret er nej, kommer behandling med perorale antidiabetika eller insulin på tale. Figur 2 illustrerer, hvor de forskellige farmaci virker. Alternativt kan brug af anorektika, aktuelt Letigen eller orlistat (Zenecal), forsøges for at inducere og vedligeholde et vægttab. Hos enkelte patienter er det dog nødvendigt allerede på diagnosetidspunktet at benytte perorale antidiabetika eller insulin i kombination med kostomlægning for at kontrollere hyperglykæmien.

Vær endvidere opmærksom på sygdommens naturhistorie. Sygdommen er progredierende. Det betyder, at selv patienter, som har været velbehandlet på kost, vil efter 3-7 år ofte kræve behandling med et peroralt antidiabetika (se side 23), og igen efter nogle år er det nødvendigt at supplere med et yderligere antidiabetika. Hos langt de fleste, som har tidlig sygdomsdebut, bliver insulinbehandling nødvendig senere for at kontrollere hyperglykæmien.

I Danmark behandles mere end 20.000 type 2-patienter med insulin. Hovedårsagen til progressionen i sygdommen er, at insulinproduktionen aftager.

Det er vigtigt at type 2-patienter lærer at måle blodglukose. De fleste patienter kan nøjes med at måle blodglukose i faste et par gange om ugen. Hvis der ønskes et bedre udtryk for, hvordan blodglukose svinger døgnet igennem, bør der både måles i faste intervaller og 2 timer efter et hovedmåltid. Type 2 patienter er berettiget til at få tilskud til stix til blodglukosemåling.

Aggressiv multifaktoriel behandlingsstrategi forbedrer prognosen
Det skal understreges, at type 2-patienter også udvikler retinopati, nefropati og neuropati. Her gælder de samme retningslinier, vedrørende screening og behandling, som ved insulinkrævende diabetes. Patienterne skal derfor til øjenlæge på diagnosetidspunktet og herefter én gang årligt eller efter øjenlægens anbefalinger (15-20 pct. har retinopati på diagnosetidspunktet). Der skal undersøges for mikro/makroalbuminuri 1 gang årligt, mens blodtryk og vægt måles ved alle ambulante kontroller. Fødder undersøges mindst en gang årligt og hyppigere hos patienter, der er i risikogruppe (patienter, der tidligere har haft sår på fødderne, patienter med fejlstillinger af fødder samt med perifer neuropati). Lipidprofil vurderes én gang årligt.

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Meget af den viden, vi har i dag om effekten af den behandling, type 2-patienter tilbydes, stammer fra det engelske UKPDS-studie. I studiet blev 5.000 type 2-patienter fulgt i gennemsnit i 11 år fra diagnosetidspunktet. Studiet startede i 1979. Patienterne blev initialt behandlet med 3 måneders kostomlægning, og herefter randomiseret til fortsat kostbehandling evt. med tillæg af sulfonylurinstof, insulin eller metformin ved stigende hyperglykæmi eller til intensiv behandling med sulfonylurinstof eller insulin (terapeutisk mål: fasteblodglukose på omkring 6 mmol/l). Endvidere var der et sidestudie, hvor patienterne blev randomiseret til behandling med metformin eller placebo.

Studiet ønskede at besvare følgende spørgsmål: Kan risikoen for komplikationer reduceres gennem intensiv blodglukosekontrol? Kan risikoen for komplikationer hos type 2-patienter med hypertension reduceres gennem intensiv antihypertensiv behandling? Frembyder nogen specifik behandling fordele eller ulemper?

Gevinsten ved intensiv glukosekontrol
I den 11 år lange opfølgningsperiode havde den intensivt behandlede gruppe en gennemsnits HbA1c på 7,0 pct. mod 7,9 pct. i den konventionelt behandlede gruppe. Den intensivt behandlede gruppe havde øget vægten mere end den konventionelt behandlede gruppe (2-3 kg). Af tabel 1 fremgår gevinsten ved at reducere Hb-A1C 0,9 pct. i relation til diabetesrelaterede komplikationer, mortalitet, blodpropper i hjertet m.m. Det ses, at den største gevinst opnås i relation til øje-, nyre- og nervesygdom, altså mikroangiopatien.

Studiet viste også, at den gevinst, der blev opnået, var den samme, uanset om man brugte sulfonylurinstof eller insulin. En senere epidemiologisk analyse af data viste, at gevinsten ved at bedre glukosekontrollen ikke udviste nogen nedre HbA1c-grænse. Således fandt man, at ved 1 pct. reduktion i HbA1c, f.eks. fra 9 til 8 pct., blev forekomsten af mikroangiopati reduceret med 35 pct., kardiologiske komplikationer med 25 pct., mortalitet 7 pct., og en 18 pct. reduktion i AMI.

Studiet har vist, at en god glykæmisk kontrol har betydning for såvel makro- som mikroangiopati ved type 2-diabetes. I praksis betyder det, at formentlig flere vil blive startet på insulinbehandling, og at vi i højere grad skal bruge kombinationsbehandling af flere perorale antidiabetika. Metformin må anses for at være førstevalgspræparatet til overvægtige type 2-patienter.

Fra tidligere studier ved vi, at den relative gevinst ved antihypertensiv behandling i relation til kardiovaskulære hændelser generelt er større hos diabetikere sammenlignet med ikke-diabetikere. I UKPDS indgik en sammenligning mellem god og dårlig blodtrykskontrol samt en sammenligning, om ACE-hæmmer-behandling var bedre end behandling med en betablokker.

Den intensivt behandlede gruppe, der opnåede et gennemsnitsblodtryk på 144/82, blev sammenlignet med en gruppe, der havde et gennemsnitsblodtryk på 154/87. Gevinsten ved at reducere blodtrykket 10/5 mm Hg fremgår af tabel 2. Det ses, at gevinsten på makroangiopatien ved en effektiv blodtryksbehandling er større end ved at reducere blodglukose. Der fandtes tillige en betydelig gevinst i relation til mikroangiopatien. Bemærk, det gælder også retinopati. I et andet studie, HOT-studiet, blev antallet af større kardiovaskulære hændelser halveret ved at reducere det systoliske blodtryk fra 90 til 80 mm Hg. I HOT-studiet var gevinsten ved at sænke blodtrykket relativt større hos diabetespatienter end hos ikke-diabetikere.

Hypertension defineres som et blodtryk på ¡ 140/90 ved gentagne målinger. Cirka 80 pct. af type 2-patienter vil have et blodtryk over de nævnte grænser. Isoleret systolisk hypertension udgør to tredjedele. Med hensyn til det terapeutiske mål for blodtrykket er et mål på omkring 130/80 optimalt.

ACE-hæmmer-behandling er fortsat førstevalgspræparat ved diabetisk nefropati og mikroalbuminuri ved type 2-diabetes.

Side 21

Sammenfattende synes blodtrykskontrollen at være en vigtigere faktor end valg af præparat. Blodtrykskontrollen er formentlig lettere at håndtere for de fleste end den glykæmiske kontrol, selv om mange store studier har vist, at kun ca. 30 pct. af patienterne opnår et blodtryk på under 140/90 mmHg.

Data fra UKPDS viste også, at hvis man sammenligner en gruppe af patienter, der har Hb-A1C på under 6 pct. og systolisk blodtryk på ¡130 mmHg, med en gruppe, der har en HbA1C på over 8 pct. og et systolisk blodtryk på over 130 mmHg, var de diabetesrelaterede hændelser i sidstnævnte gruppe øget med en faktor 5,5, de diabetesrelaterede dødsfald var øget med en faktor 11, mortalitet, uanset årsag, med faktor 4,5, og når det gælder de mikrovaskulære komplikationer, var de øget med en faktor 22.

Figur 1

 SY-2001-22-fig1

Figuren viser, at den genetisk betingede insulinresistens forværres af manglende motion, for stor indtagelse af sepcielt mættet fedt og overvægt. Det ses, at insulinresistens medfører hyperinsulinæmi, dyslipidemi og hypertension. Når de insulinproducerende celler ikke længere kan kompensere for insulinresistensen, udvikler personen først nedsat glukosetolerance og senere manifest diabetes mellitus type 2. Insulinresistens medfører en øget forekomst af hjerte-kar-sygdomme, også selv om personen ikke har udviklet diabetes mellitus.

Figur 2

SY-2001-22-fig2

Viser de metaboliske forandringer, der fører til ikke-insulinkrævende diabetes mellitus: nedsat insulinsekretion, perifer insulinresistens og øget hepatisk glukosepoduktion. Endvidere er angrebspunktet for de forskellige perorale antidiabetika og insulin illustreret.

Behandling af diabetisk dyslipidæmi
At type 2-diabetes er en alvorlig sygdom, ses også af, at mortaliteten blandt type 2-patienter, der aldrig har haft et myokardieinfarkt, ikke er forskellig fra en ikke-diabetiker med et tidligere myokardieinfarkt. Der er derfor god grund til at behandle alle risikofaktorer.

UKPDS-studiet og finske prospektive studier har vist, at den stærkeste risikomarkør for hjertekarsygdom ved type 2-diabetes er LDL-kolesterol.

Det er således, at kurven, der illustrerer sammenhængen mellem iskæmisk hjertesygdom og serumkolesterol for type 2-patienter, ikke er forskellig fra den, vi kender fra baggrundsbefolkningen, men blot forskudt opad, således at antallet af hændelser er øget med en faktor 3-4 for samme serumkolesterolkoncentration. Den diabetiske dyslipidæmi er karakteriseret ved høje triglycerider og lav HDL-koncentration og ved, at LDL-partiklerne kvalitativt er ændret, således at de er små og tætte og meget mere aterogene. Den lave HDL-kolesterolkoncentration er især uheldig, da HDL står for den reverse kolesteroltransport fra karvæggen og derved hindrer arteriosklerose i at opstå.

De terapeutiske mål for behandling af dyslipidæmien ved diabetes er først og fremmest at sænke total-kolesterol til under 5 mmol/l og LDL-kolesterol til under 3 mmol/l.

Side 22

Hvis dette ikke opnås ved kostomlægning, vægttab og god glykæmisk kontrol, er der indikation for behandling med de kolesterolsænkende statiner. Der foreligger nu data fra flere randomiserede studier. F.eks. fandtes et studie (4-S) (sekundær prævention) efter seks års opfølgning, at den relative risiko for total mortalitet blev reduceret med 43 pct., kardiovaskulær mortalitet med 46 pct. og alle større kardiovaskulære hændelser med 55 pct. i gruppen, der blev behandlet med statin sammenlignet med placebo.

Med hensyn til at hæve HDL-kolesterol er der kun ringe effekt af statinbehandling (5-10 pct.). Her kommer vægttab og motion ind som vigtige komponenter. 

Resultater fra UKPDS, blodtryk

Konventionelt behandlede, gennemsnits BT: 154/87 mm Hg

Intensivt behandlede, gennemsnits BT: 144/82

Reduktion i sygdomsrisiko ved intensiv behandling af forhøjet blodtryk 

Enhver diabeteskomplikation 24 pct. (p=0,0046)
Dødsfald med relation til diabetes 32 pct. (p=0,019)
Inkompenseret hjertesygdom 56 pct. (p=0,0043)
AMI 21 pct. (p=0,13)
Apopleksi 44 pct. (p=0,013)
Amputation 49 pct. (p=0,17)
Mikroangiopati 37 pct. (p=0092)
Retinopati 34 pct. (p=0,0004)
Albuminuri - 6 pct. (p=0,87)
Resultater fra UKPDS, blodglukose

Konventionelt behandlede, gennemsnit HbA1c 7,9 pct.

Intensivt behandlede, gennemsnits HbA1c 7,0 pct.

Reduktion i sygdomsrisiko ved intensiv behandling af blodglukose

SU eller insulin Metformin
Enhver diabeteskomplikation 12 pct. (p=0,029) 32 pct. (p=0,0002)
Dødsfald med relation til diabetes 10 pct. (p=0,34) 42 pct. (p=0,017)
Samlet dødelighed 6 pct. (p=0,44) 36 pct. (p=0,011)
AMI 16 pct. (p=0,052) 39 pct. (p=0,01)
Apopleksi - 11 pct. (p=0,52) 41 pct. (p=0,013)
Amputation 39 pct. (p=0,099) 26 pct. (p=0,57)
Mikroangiopati 25 pct. (p=0,0099) 39 pct. (p=0,19)
Retinopati 21 pct. (p=0,015)
Mikroalbuminuri 33 pct. (p=0,000054)
Diabetisk nefropati 34 pct. (p=0,036)
Neuropati 8 pct. (p=0,42)
Catarakt operation 24 pct. (p=0,046) 35 pct. (p=0,20)

Enhver diabeteskomplikation: omfatter pludselig død, død af hyperglykæmi eller hypoglykæmi, fatal og ikke fatal AMI, angina pectoris, inkompenseret morbus cordis, apoplexia cerebri, nyreinsufficiens, amputation, blødning i øje, laserbehandling, blindhed, catarakt operation. Dødsfald i relation til diabetes: omfatter død pga. AMI, apolexia cerebri, perifer vaskulær sygdom, nyresygdom eller pga. hyper- eller hypoglykæmi og pludselig død. Bemærk, at den glykæmiske kontrol ikke var forskellig i gruppen behandlet med SU/ insulin eller metformin.

ACE-hæmmere

Et studie (HOPE) fra sidste år viste, at hos type 2-patienter med mindst én risikofaktor for hjertekarsygdom - forhøjet kolesterol, hypertension eller erkendt hjertekarsygdom - var der en overbevisende reduktion (ca. 25 pct.) i mortalitet og morbiditet ved behandling med ACE-hæmmeren Ramipril. I forvejen benyttes ACE-hæmmere meget til behandling af hypertension ved type 2-diabetes og er førstevalgspræparat ved mikro- og makroalbuminuri. I øjeblikket diskuteres, om der er indikation for at behandle alle type 2-diabetikere med en ACE-hæmmer, uanset om de har erkendt hjertesygdom.

Aspirin

De danske rekommandationer for behandling med aspirin ved type 2-diabetes, er, at patienterne skal behandles med aspirin 150 mg ved erkendt hjertesygdom. Kontrollerede undersøgelser har vist, at risikoen for retinablødning ikke er øget under behandling med aspirin.

Behandling af iskæmisk hjertelidelse
Her følges de retningslinier, der gælder for patienter uden diabetes mellitus. Flere nyere studier har konkluderet, at betablokkerbehandling som sekundær profylakse, f.eks. efter AMI, synes specielt virkningsfuldt ved type 2-diabetes sammenlignet med ikke-diabetikere. Det skal endvidere påpeges, at rygeophør altid er vigtigt ved type 2-diabetes. Vær opmærksom på, at stum myokardieiskæmi er dobbelt så hyppigt

Side 23

hos type 2-patienter som hos ikke diabetikere. Når det gælder brugen af ACE-hæmmer-behandling ved inkompenseret morbus cordis eller efter AMI, er den relative gevinst den samme eller større end den, der kendes fra ikke diabetikere. Med hensyn til trombolyse efter AMI viste et studie (ISIS 2) en relativt større gevinst hos diabetespatienter sammenlignet med ikke diabetikere. Proliferativ retinopati er ikke kontraindikation for trombolyse.

Tværfagligt samarbejde

Behandlingsstrategien af type 2-diabetes bygger i dag på evidensbaseret medicin. Aggressiv behandling er indiceret i relation til hyperglykæmien, hypertensionen og dyslipidæmien. Ofte er det nødvendigt at bruge flere præparater for at opnå de terapeutiske mål. Makroangiopatien er ofte asymptomatisk, hvorfor regelmæssig screening er essentiel for at forbedre morbiditet og mortalitet. Når type 2-patienter får en kardiovaskulær hændelse, er det forbundet med en større morbiditet og mortalitet end hos ikke-diabetikere.

Effektiv behandling af angina pectoris samt moderne behandling af inkompenseret morbus cordis, forbedrer patienternes livskvalitet signifikant. Det er derfor ofte hensigtsmæssigt, at behandlingen af type 2-patienter foregår som et samarbejde mellem den alment praktiserende læge, diabetolog, kardiolog og/eller karkirurg.

Sten Madsbad er ansat på Endokrinologisk klinik, Hvidovre Hospital.

Forslag til litteratur

  1. Ugeskrift for Læger. Klaringsrapport nr. 6, 2000 

Perorale antidiabetika

Sulfonylurinstoffer (SU)

Alle SU virker via den samme mekanisme på den insulinproducerende betacelle. Derfor kan der ikke forventes større forskel i klinisk effekt mellem forskellige præparater. Præparaterne virker ved at stimulere insulinsekretionen. Dette medfører et fald i blodglukose på 3-5 mmol eller 1,5-2 pct. i HbA1C. Behandling med SU påbegyndes mest hensigtsmæssigt ved at der gives én dosis i døgnet og den laveste dosis. Initialt har det betydning, at dosis indtages ca. 30 minutter før morgenmaden, da det giver en mere fysiologisk insulinfrisætning og derved størst effekt på blodglukoseregulationen. Efter nogle ugers behandling er det tvivlsomt, om det har nogen betydning, hvornår dosis indtages, og om der er en øget gevinst ved at give SU oftere end én gang i døgnet. Hovedparten af den terapeutiske gevinst ses allerede ved behandling med de mindste doser, og gevinsten ved at øge dosis til det maksimale er oftest minimal. Dosis øges med 1-4 ugers interval, indtil det terapeutiske mål er nået. Hvis det terapeutiske mål ikke opnås med det valgte præparat, er der ikke indikation for at skifte til andet SU-præparat i håb om at opnå en bedre glykæmisk kontrol.

En lille procentdel af patienterne vil udvise primær behandlingssvigt, ofte normalvægtige patienter, der på trods af kostomlægning fortsat har forhøjede blodglukosekoncentrationer. De vil kræve insulinbehandling. Sekundær behandlingssvigt forekommer hos 5-10 pct. af patienterne pr. år. Det skyldes primært en aftagende insulinsekretion.

Bivirkninger ved SU-behandling er få og reversible. Enkelte patienter er generet af kvalme, yderst sjældent er der registreret knoglemarvsdepression, urticaria og eksantem. SUs evt. teratogene effekt, er ikke tilstrækkelig belyst, og i Danmark benytter vi normalt ikke SU til gravide. Endvidere passerer SU placenta og kan inducere hypoglykæmi hos fosteret. Den eneste alvorlige bivirkning ved SU er hypoglykæmi, som forekommer hos omkring 10-15 pct. af patienterne. Det ses hyppigt ved start af behandling, hos ældre og hos patienter med nedsat nyrefunktion. Netop hos ældre er symptomerne på hypoglykæmi ukarakteristiske og de adrenerge udløste (rysten, hjertebanken, sved) kan mangle. Hypoglykæmi skal mistænkes hos alle, der behandles med SU ved forekomst af almen utilpashed og cerebrale symptomer i form af konfusion, synsforstyrrelser, bevidsthedssvækkelse og apoplexia cerebri. Behandlingen er altid indlæggelse på hospital og glukose intravenøst. Hos patienter, der har lever-, nyre- eller hjertesygdom, skal udvises forsigtighed ved brug af SU.

Sammenfattende gælder, at under behandling med SU vil ses et fald i blodglukose på ca. 3-5 mmol/l eller 1,5-2 pct. i HbA1c. Vægtøgning på 2-5 kg ses ofte efter starten af behandling. Antallet af behandlingssvigt stiger med behandlingsvarigheden. SU kan benyttes som førstevalgspræparat til såvel overvægtige som normalvægtige.

Novonorm (repaglinid) og Starlix (nepaglinid)

Novonorm og Starlix stimulerer også insulinsekretionen. De absorberes og elimineres hurtigt efter indtagelsen og stimulerer derfor specielt den måltidsrelaterede insulinsekretion, så den i højere grad nærmer sig ikke-diabetikerens profil. Begge præparater skal tages til måltiderne. Hvis et måltid springes over eller udskydes, undlader patienten at tage en tablet. Effekten på den glykæmiske kontrol er stort set som SUs, nemlig et fald i blodglukosekoncentrationen efter måltider på 4-6 mmol/l eller op til 2 pct. i HbA1C. Risikoen for alvorlig hypoglykæmi må dog anses for at være mindre end under behandling med SU pga. den korte halveringstid.

Novonorm og Starlix er velegnede til patienter med en uregelmæssig livsstil, specielt når det gælder kostvaner.

Biguanider
Både danske og europæiske konsensusrapporter anbefaler biguanider som førstevalgspræparat til behandling af overvægtige

Side 24

 type 2-patienter. Biguanider virker ved at nedsætte leverens glukoseproduktion samtidig med at glukoseabsorptionen fra tarmen forsinkes. Biguanider bedrer også insulinfølsomheden (figur 2). Biguanider har ingen effekt på betacellen og skulle derfor ikke kunne give hypoglykæmi. Den intracellulære virkningsmekanisme er ukendt. Data fra det nyligt publicerede UKPDS-studie indicerer, at der er en øget gevinst ved at benytte metforminbehandlingen til overvægtige sammenlignet med sulfonylurinstof eller insulin (se senere). Ved brug af biguanider i maks. dosis falder blodglukose med 3-5 mmol/l og HbA1C med 1,5-2 pct. Tabletterne indtages i forbindelse med hovedmåltiderne. 5-10 pct. af patienterne får bivirkninger i form af kvalme, opkastninger, diaré og må ophøre med behandlingen. Generne er dog ofte forbigående og kan undgås ved langsom opstart af præparatet, eller ved at dosis reduceres. Andre patienter klager over metalsmag, og malabsorption af B-12 er beskrevet. Den alvorligste bivirkning er lactat-acidose, der forekommer ca. 3/100.000 patientår, og i over 90 pct. af tilfældene hos patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør biguanider kun anvendes til overvægtige uden tegn på lever-, nyre- eller svær hjertesygdom (under 70 år).

Acarbose (Glucobay)

Acarbose er en alfa-glukosidase-enzymhæmmer, som reducerer omdannelsen af komplekse kulhydrater og disakkarider til absorberbare monosakkarider. Derved forsinkes optagelsen af glukose fra tarmen til blodet (se figur 2). Det er primært den postprandiale blodglukosestigning, som acarbose reducerer, mens fasteblodglukose ikke eller kun i mindre grad påvirkes. Acarbose har ingen direkte effekt på insulinresistensen eller insulinsekretionen. Præparatet er uden alvorlige bivirkninger og bivirkningerne er primært gastrointestinale i form af øget luft i maven, mavekneb og diarre. Bivirkningerne forværres ved indtagelse af store mængder kulhydrat. Præparatet kan ikke inducere hypoglykæmi og medfører ikke vægtstigning, ofte endda vægttab. Forekomsten af bivirkninger kan reduceres betydelig ved langsom opstart. Acarbose tages optimalt samtidig med starten på måltidet. Effekten på blodglukose er mindre udtalt end den, der observeres under behandling med sulfonylurinstoffer og biguanider. I gennemsnit falder HbA1C 1/2-1 pct. under acarbosebehandling. Præparatet kan kombineres med de øvrige perorale antidiabetika og med insulin.

Glitazoner (Avandia og Actos)

Glitazonerne (GTZ) er en ny klasse af lægemidler, der virker ved at øge insulinfølsomheden i musklerne. GTZ aktiverer PPAR-gamma-receptoren, der er en kernereceptor, der primært findes i fedt- og muskelvæv. GTZ stimulerer ikke insulinsekretionen og giver derfor ikke hypoglykæmi.

Klinisk kontrollerede undersøgelser har vist, at uanset om GTZ gives som monoterapi eller som kombinationsterapi med metformin eller sulfonylurinstof, er faldet i HbA1C omkring 1-2 pct., og blodglukose falder med 3-4 mmol/l i gennemsnit. Glitazoner har også en gunstig effekt på lipidprofilen og blodtrykket. Bivirkninger er vægtstigning og perifere ødemer (ca. 5 pct.).

I Danmark og det øvrige EU er der relativt snævre indikationer for brug af glitazoner.

Kombinationsbehandling af perorale antidiabetika og insulin og behandling med insulin som monoterapi.

De ovennævnte præparater (dog ikke GTZ) kan alle kombineres med insulin. Patienter, som starter på insulinbehandling, skal lære at måle blodglukose hjemme. Gennem de senere år er det blevet tiltagende almindeligt at kombinere f.eks. metformin med middellangt (langsomtvirkende) virkende insulin ved sengetid. Det skal ses på baggrund af, at flere studier har vist, at med netop denne kombination blev der opnået den bedste metaboliske kontrol i kombination med den mindste vægtstigning, sammenlignet med insulin i kombination med andre perorale antidiabetika eller behandling med insulin alene. De kommende europæiske retningslinier for behandling af type 2-diabetes med insulin vil anbefale den nævnte kombination af insulin og metformin som førstevalgsregime. Når det terapeutiske mål er nået, er det oftest tilstrækkeligt at måle fasteblodglukose 1 til 2 gange pr. uge.

På grund af faldet i glukosuri, der ses efter opstart af insulin, er det nødvendigt at reducere kalorieindtagelse for at undgå vægtstigning.

Det er fortsat mest almindeligt at behandle type 2-diabetes med f.eks. 1 til 2 doser insulin i døgnet. Hos overvægtige insulinresistente patienter opnås ofte en god glykæmisk kontrol ved at benytte et ''mix''-insulin, f.eks. 30/70, givet 20 min før morgenmaden. Hvis der er tendens til høje fasteblodglukoser, er det hensigtsmæssigt at give en mindre dosis ''mix''-insulin før aftensmaden eller langsomtvirkende insulin ved sengetid.

I løbet af de næste par år vil der blive markedsført ''mix''-insulin-præparater, hvor den hurtigtvirkende komponent udgøres af en hurtigtvirkende analog med henblik på en bedre blodglukosekontrol efter måltiderne. Om få år kan det forventes at type 2-patienter kan tilbydes behandling med pulmonal insulin (dvs. at insulinen indtages via et spray-system), der gives før hovedmåltider.

Formentlig vil brugen af insulin stige de kommende år, da god glykæmisk kontrol har fordelagtige metaboliske effekter på lipider, forbedrer almentilstanden og forhindrer eller reducerer udviklingen af såvel mikro- som makroangiopati. 

Emneord: 
Diabetes