Hvorfor accepterer eller afslår kvinder med brystkræft at deltage i et randomiseret, psykosocialt forskningsprojekt?

Indledning

Randomiserede kliniske undersøgelser er på verdensplan accepteret som værende det stærkeste design til afprøvning af nye behandlinger og beslutning om, hvilke kræftpatienter der efterfølgende vil have gavn af at modtage de klinisk dokumenterede behandlinger. Det er reelt meget få kræftpatienter, der deltager i en formaliseret klinisk undersøgelse, og blandt engelske kræftpatienter er det dokumenteret, at færre end 5 pct. deltager i kliniske undersøgelser, dog med en vis variation i tallene i forhold til diagnose og behandlingssted (1).

Inklusion af patienter til deltagelse i randomiserede, kliniske undersøgelser er forbundet med omfattende arbejdsmæssige og økonomiske omkostninger (2). Den forsinkede og til tider manglende patientdeltagelse har konsekvenser for den hastighed, hvormed udvikling af nye og mere effektive behandlinger til bl.a. kræftpatienter kan afprøves og efterfølgende implementeres i praksis. Endvidere er det af hensyn til undersøgelsens generaliserbarhed og efterfølgende anvendelsesmuligheder i klinikken af afgørende betydning, at så mange som muligt af de patienter, der opfylder inklusionskriterierne til de specifikke undersøgelser, indvilliger i at deltage.

Et frafald før randomiseringen kan føre til, at patientpopulationen ikke er repræsentativ, hvilket har betydning for generaliserbarhed og den statistiske styrke af undersøgelsens resultat. Det er derfor vigtigt at få kendskab til, hvilke overvejelser der ligger til grund for patienternes valg af accept eller afslag på deltagelse i randomiserede undersøgelser. Vanskeligheden ved inklusion af patienter til klinisk kontrollerede og randomiserede undersøgelser er beskrevet i flere arbejder, der hovedsagelig har beskæftiget sig med inklusion af patienter til kliniske afprøvninger af ny medicin eller anden invasiv behandling (2,3). Derimod er emnet kun sparsomt belyst i forhold til psykosocial interventionsforskning af kræftpatienter (4).

På baggrund af ovenstående og med udgangspunkt i en igangværende randomiseret psykosocial interventionsundersøgelse kaldet CAMMA (Cancer mAMMA), der oplevede problemer med manglende patientdeltagelse, besluttede vi at gennemføre en spørgeskemaundersøgelse, som skulle beskrive, hvilke faktorer der havde afgørende betydning for patienternes valg af accept eller afslag på deltagelse.

CAMMA-undersøgelsen blev udført i Afdelingen for Psykosocial Kræftforskning i samarbejde med brystkirurgisk Afdeling på Herlev Amtssygehus og skulle afdække, om undervisning og gruppesamtaler var et effektivt psykosocialt efterbehandlingstilbud til kvinder opereret for brystkræft. Inklusion og intervention til CAMMA blev gennemført i perioden fra februar 2004 til januar 2006, og der blev i alt inkluderet 220 patienter til undersøgelsen. I inklusionsperioden fra februar 2004 til november 2004 indvilligede ca. 56 pct. af de adspurgte kvinder i at deltage i undersøgelsen. Derfor blev det besluttet, at vi i hovedparten af den resterende del af CAMMA-undersøgelsens inklusionsperiode fra maj 2005 til december 2005 ville undersøge, hvilke begrundelser patienterne angav for accept eller afslag på deltagelse i CAMMA-undersøgelsen.

Litteratur

En gennemgang af litteraturen på området afslører, at vanskeligheder ved at rekruttere deltagere til randomiserede undersøgelser er et velkendt fænomen, som er blevet anskuet fra flere forskellige vinkler. En oversigtsartikel fra 1999 har identificeret 78 videnskabelige undersøgelser offentliggjort i perioden 1986-96, som rapporterer barrierer for inklusion i randomiserede kliniske undersøgelser (RCT) set fra lægens og patientens synsvinkel (6). Resultatet af denne systematiske gennemgang konkluderede følgende barrierer for patienterne:

1. De øgede krav, som det indebærer for patienten at deltage i RCT.
2. Præference for én bestemt behandling. Ønsket om ikke at deltage i forskning eller modstand imod randomiseringen.
3. Patienternes usikkerhed over for at skulle tage stilling til et behandlingstilbud, som ikke er afprøvet som værende effektivt.
4. Information og indhentning af samtykke.
5. Lægen som barriere i form af manglende tillid til lægen.

En anden oversigtsartikel fra 2000 (3) støtter ovenstående fund. Artiklen diskuterer resultatet af en søgning på flere elektroniske databaser (Medline, Embase, Psychlit og CINAHL), hvor søgningen var fokuseret på emner som kliniske afprøvninger, randomiserede undersøgelser, patientdeltagelse, personaleholdning til randomiserede undersøgelser, informeret samtykke, patientinformation, læge-patient-forhold etc. Antallet af identificerede artikler fremgår ikke, men artiklen fremhæver specielt tre randomiserede undersøgelser, der evaluerer forskellige strategier til at øge patientens forståelse for kliniske undersøgelser igennem en bedre information.

En af undersøgelserne har afprøvet forskelligt skriftligt informationsmateriale (5), en anden har varieret informationsmængden til patienterne (6), og en tredje (7) har udvidet informationen med en efterfølgende opringning fra en sygeplejerske. Resultaterne af disse undersøgelser antyder, at mere information kan forbedre patienternes grundlag for at træffe beslutning om at ville deltage i en undersøgelse, idet patienternes autonomi øges, og dette kan mindske deres tilskyndelse til at deltage i kliniske undersøgelser.

I en original artikel af Jenkins og Fallowfield fra 2000 (1) har 204 patienter besvaret et spørgeskema om årsager til accept eller afslag på at indgå i en randomiseret undersøgelse af behandling for kræft. I spørgeskemaet, udviklet af Penman et al. i 1984 (8), er 16 forskellige årsager til patienters accept eller afslag på deltagelse i RCT opstillet, og patienterne blev bedt om at tage stilling til de 16 udsagn. Hovedårsagerne til patienternes accept var altruisme, tillid til lægen og formodningen om, at de modtog den bedste behandling. Årsagerne til afslag var mistillid til lægen (i undersøgelsen tolket som at lægen ikke var entusiastisk omkring deltagelse i undersøgelsen, og dette påvirkede patientens beslutning) og randomiseringen, dvs. det synspunkt, at behandlingen ikke skulle bero på lodtrækning.

Psykosociale studier

I psykosociale interventionsundersøgelser blandt kræftpatienter varierer deltagelsesprocenten fra 40 til 80, og der findes kun begrænset viden om de personer, som afslår deltagelse (4). I en svensk randomiseret interventionsundersøgelse af patientundervisning til patienter behandlet kurativt for kræft i bryst, underliv, testis og prostata, havde de personer, som afslog deltagelse, lavere grad af psykologiske problemer, end dem som accepterede at indgå i studiet (4). Blandt dem, som afslog deltagelse, var der signifikant flere mænd end kvinder (4).

I en amerikansk undersøgelse blandt 73 patienter med forskellige kræftformer var 25 pct. af patienterne interesserede i at deltage i støttegrupper (9). Patienterne begrundede interessen med muligheden for gensidig støtte og udveksling af erfaringer i gruppen. Den hyppigste årsag til ikke at ville deltage i støttegrupper var tvivlen om nytteværdien af at deltage i patientgrupper og det indtryk, at andre former for støtte fra bl.a. familie og venner var mere vigtige (9).

Der er ikke tidligere lavet danske undersøgelser, der belyser patienters indstilling til deltagelse i randomiserede, psykosociale undersøgelser, hvor gruppedeltagelse er en del af interventionen. Formålet med vores undersøgelse var således:

At indsamle en detaljeret viden om, hvad patienterne angav som årsager til accept eller afslag på deltagelse i en randomiseret psykosocial interventionsundersøgelse CAMMA, hvor gruppesamtaler var en del af interventionen.

Metode

Undersøgelsen blev udført på brystkirurgisk afdeling F, Herlev Amtssygehus. I perioden fra maj 2005 til december 2005 fik alle kvinder i alderen 18-70 år opereret for primær brystkræft udleveret et spørgeskema med 17 mulige årsager til accept eller afslag på deltagelse i CAMMA-undersøgelsen. Patienterne blev bedt om at præcisere, hvilket af de 17 udsagn der var udslagsgivende for deres beslutning om accept eller afslag på deltagelse i CAMMA. Herudover blev patienterne bedt om at anføre alder, og om de var samboende eller boede alene.

Spørgeskemaet var en revideret og oversat udgave af det spørgeskema, som Jenkins og Fallowfield brugte i deres undersøgelse (1). Spørgeskemaet blev oversat fra engelsk til dansk, de enkelte udsagn omhandlende medikamentel behandling blev fjernet, og udsagn omkring den psykosociale intervention tilføjet. Spørgsmålene var således orienteret omkring informationsdelen til undersøgelsen, herunder informeret samtykke, tillid til klinikeren, følelsesmæssige aspekter omkring deltagelse i gruppesamtaler, praktiske omstændigheder i forbindelse med deltagelse i CAMMA, blodprøvetagningen, randomiseringen, altruisme, og endelig om, hvorvidt den enkelte patient følte sig presset til at deltage i undersøgelsen af såvel klinikeren som af familie og venner. Patienterne havde mulighed for at besvare spørgsmålene ud fra følgende fem svarkategorier: helt enig, delvis enig, hverken enig eller uenig, delvis uenig eller helt uenig.

Spørgeskemaet blev med frankeret svarkuvert udleveret af en sygeplejerske på brystkirurgisk afdeling sammen med informationspjecen til CAMMA-undersøgelsen i forbindelse med patienternes sidste kontrol, hvor de fik det endelige svar på mikroskopi og cancerstadiet. Patienten blev kort informeret om undersøgelsen af sygeplejersken i ambulatoriet, samtidig med at den sædvanlige information om CAMMA blev givet. Det blev understreget, at deltagelse var frivillig i såvel denne undersøgelse som i CAMMA og på ingen måde fik konsekvenser for den øvrige behandling på afdelingen, samt at patienten til enhver tid kunne trække et eventuelt tilsagn om samtykke tilbage uden begrundelse. De patienter, som ikke var interesserede i at møde op til inklusionssamtale, og som ikke returnerede spørgeskemaet, valgte vi af etiske årsager ikke at kontakte yderligere.

Statistisk analyse

Spørgeskemabesvarelserne blev tastet ind i en database, og det benyttede software var statistikpakken SAS v. 8,2. til UNIX platformen. En relativ sandsynlighed med tilhørende 90 pct. konfidensintervaller blev beregnet som andelen af deltagere, der var helt eller delvist enige i hvert enkelt udsagn, divideret med andelen af ikkedeltagere, der var helt eller delvist enige i det pågældende udsagn.

Andelen af henholdsvis deltagere og ikke deltagere, der var helt eller delvist enige i hvert enkelt udsagn, blev desuden sammenlignet med Chi2 test. Alder var normalfordelt, og gennemsnitlig alder i de to grupper blev derfor sammenlignet med t-test. Signifikansniveauet blev sat til 0,05. 

Resultater

I perioden fra maj 2005 til december 2005 blev 62 ud af 108 inviterede kvinder inkluderet i CAMMA- undersøgelsen. Heraf udfyldte 44 (71 pct. af de inkluderede) et spørgeskema til den aktuelle undersøgelse. Desuden modtog vi 20 spørgeskemaer fra kvinder, der havde afslået deltagelse i CAMMA, hvilket giver en svarprocent på 43 (20/46) blandt dem, der i perioden ikke ønskede at deltage i CAMMA-undersøgelsen. I tabel 1 side 59 har vi opgjort resultaterne af besvarelserne af de enkelte udsagn som andelen af henholdsvis deltagere og ikkedeltagere, der var helt eller delvist enige i det pågældende udsagn. Gennemsnitsalderen for deltagere var 53 år og for ikke-deltagere 59 år (p=0,009).

For deltagerne var de tre vigtigste grunde til at deltage:

1. at de gerne ville hjælpe til med forskning, 39 pct. (N=17)
2. t CAMMA- undersøgelsens behandlingstilbud lige var, hvad de havde brug for, 25 pct. (N=11)
3. at andre ville få gavn af undersøgelsens resultater, 20 pct. (N=8).

For ikkedeltagere var de tre vigtigste grunde til at afslå deltagelse:

1. at de ikke brød sig om at deltage i grupper, 30 pct. (N=6)
2. praktiske forhindringer, 25 pct. (N=5
3. at det var for tidskrævende at deltage, 20 pct. (N=4).

Diskussion

Som udgangspunkt for undersøgelsen valgte vi at revidere det spørgeskema, som Jenkins og Fallowfield brugte i deres undersøgelse (1). Jenkins og Fallowfields undersøgelse beskæftigede sig med rekruttering af patienter til RCT, hvor patienterne blev tilbudt forskellige former for medikamentel og konventionel behandling af en kræftsygdom.

De tilbud, den psykosociale intervention i CAMMA-undersøgelsen havde til patienterne i form af gruppesamtaler og undervisning, må antages ikke at have den samme direkte fysiske effekt på patientens sygdom eller behandling, og årsagerne til accept eller afslag på deltagelse i CAMMA kunne derfor tænkes at være anderledes.

Vi oversatte og reviderede derfor selv Jenkins og Fallowfields spørgeskema, så der blev tilføjet udsagn om den psykosociale intervention, dvs. udsagn, hvor patienterne skulle tage stilling til, om de følte behov for de behandlingstilbud, som CAMMA-programmet tilbød og herunder specifikt om deres indstilling til gruppesamtalerne.

Efterfølgende fjernede vi de udsagn, som direkte omhandlede stillingtagen til eksperimentel og medikamentel behandling, idet de ikke var relevante for patienternes deltagelse i CAMMA. Spørgeskemaet blev i Jenkins og Fallowfields undersøgelse pilottestet på 50 engelske kræftpatienter, som havde accepteret deltagelse i klinisk kontrollerede undersøgelser.

Skemaet er ikke tidligere anvendt på danske patienter og ikke pilottestet.

Der var meget få ubesvarede udsagn, højst 1-2 udfald pr. udsagn, og der var ikke systematik i udfaldene på de enkelte udsagn, der var fordelt på 10 ud af de i alt 17 udsagn. Der var ni personer med enkelte ubesvarede udsagn, hvoraf de seks havde undladt at svare på et udsagn, to personer havde to ubesvarede, og en person havde undladt at besvare tre udsagn. Det lave antal af ubesvarede udsagn indikerer, at spørgeskemaet har virket meningsfuldt og let at besvare.

Altruistisk indstilling

Det fremgår af resultaterne i tabel 1, at både deltagere og ikkedeltagere var meget altruistisk indstillede (udsagn 6-7) og derfor villige til at deltage i forskning, hvilket stemmer overens med tidligere studier (1,2), dog således at deltagerne var signifikant mere altruistiske end ikkedeltagerne i vores studie. I modstrid med tidligere studier (1,2), fandt vi, at begge grupper var indforstået med, at der blev benyttet lodtrækning (udsagn 13), og ikke var meget bekymrede for resultatet af lodtrækningen (udsagn 12).

Jenkins og Fallowfield (1) fandt, at ikkedeltagere var mere bekymrede for udfaldet af randomiseringen (62,7 pct.) end deltagere (38,1 pct.), hvilket var en grænsesignifikant forskel (p=0,049), og vi formoder, at dette skyldes, at deres undersøgelse omhandlede afprøvning af konventionelle kræftbehandlingsformer som kemobehandling, stråleterapi, hormonbehandling eller andet.

Resultatet af vores spørgeskemaundersøgelse indikerer således, at lodtrækning, både for deltagere og for ikkedeltagere, ikke giver grundlag for bekymring, og at de i begge grupper endvidere var indforståede med, at det er nødvendigt at trække lod for at vurdere effekten af den givne behandling (udsagn 14). Vi fandt ingen signifikant forskel på de to grupper på udsagnene om randomiseringen.

Praktiske omstændigheder

Det lader til, at de væsentligste grunde til at afslå deltagelse i CAMMA-undersøgelsen var de rent praktiske omstændigheder herunder specielt tidsforbruget og modstand imod gruppesamtalerne, hvor knap halvdelen af ikkedeltagerne angav at være bekymrede for, at nogen i gruppen var mere syge end dem selv (udsagn 16). Det kan undre, at 11 pct. af deltagerne svarede, at det ikke er praktisk muligt for dem at deltage (udsagn 8), når de nu alligevel valgte at indgå i studiet. Det kan måske være et udtryk for, at de syntes, at de praktiske omstændigheder ved undersøgelsen var krævende, men at de på trods heraf alligevel havde valgt at skabe mulighed for deltagelse i undersøgelsen.

Aspekter ved gruppesamtaler

Ved nærmere efterrationalisering burde vi have spurgt mere detaljeret ind til, hvilke aspekter omkring deltagelse i gruppesamtaler der gjorde, at hele 75 pct. af ikkedeltagerne svarede, at de ikke brød sig om at være i en gruppe for at tale om deres sygdom (udsagn 15). Ligeledes skal det bemærkes, at der i gruppen af deltagere var 16 pct., der svarede, at de ikke brød sig om at være i en gruppe for at tale om sygdom, men som på trods heraf alligevel har overvundet denne følelse og accepteret deltagelse.

I en engelsk undersøgelse af Grande (10) fra 2006 blev flere variable med association til gruppedeltagelse undersøgt blandt 63 deltagere og 44 ikke-deltagere udtrukket tilfældigt fra Cancerregisteret. Undersøgelsen viste, at deltagere i kræftstøttegrupper overvejende var yngre kvinder uden partner, som havde mere uddannelse og mere ydre støtte end ikkedeltagere (10). Vi spurgte ikke kvinderne om deres uddannelse, men fandt ligeledes, at deltagerne var signifikant yngre end ikkedeltagerne. Derimod var der ikke forskel på samboendes og enliges villighed til at deltage i CAMMA-undersøgelsen.

I Grandes undersøgelse var signifikant betydende faktorer for deltagelse i kræftstøttegrupper troen på, at det var gavnligt at deltage og derigennem at få støtte fra andre via en aktiv mestring, mangel på støtte fra en speciel person, og endelig at en betydningsfuld anden person, f.eks. lægen, var positiv over for deltagelse i gruppen. Grande mener, at man kan få flere kræftpatienter til at deltage i kræftstøttegrupper, såfremt deres mangel på tiltro til støttegrupper adresseres, og at det sundhedsfaglige personale opmuntrer kræftpatienterne til deltagelse (10).

Det kan på baggrund heraf diskuteres, om det er et udtryk for det sundhedsfaglige personales opmuntring om deltagelse, der giver sig udslag i, at 18 pct. af deltagerne i CAMMA-undersøgelsen følte, at de ikke kunne sige nej til at deltage. Det er ikke umiddelbart muligt ud fra besvarelserne af spørgeskemaet at vurdere, om denne følelse af ikke at kunne sige nej kommer fra dem selv, da samtlige deltagere i CAMMA var meget altruistisk indstillede (udsagn 6-7), eller om de føler sig opmuntret eller presset til at deltage enten fra det sundhedsfaglige personale eller fra familie og venner.

Det kan imidlertid være problematisk, at det er afdelingens personale, der inkluderer patienterne, trods forsikringen om at et afslag på deltagelse ikke får konsekvenser for deres videre behandling.

Endvidere fremgår det af Grande et al.s gennemgang af tidligere studier, at deltagere i kræftstøttegrupper bruger flere aktive mestringsstrategier, føler mere kontrol over deres sygdom, men er mere ulykkelige og bekymrede end ikkedeltagerne, imens ikkedeltagere rapporterede, at de fik mere støtte fra én bestemt person (10).

Ovenstående fund giver derfor anledning til overvejelser om, at ikke alle kræftpatienter har behov for og gavn af deltagelse i kræftstøttegrupper, og at der er flere måder at håndtere sin kræftsygdom på. Dette diskuterer Grande et al. da også og henviser til et studie af Helgeson et al. (11), som finder, at deltagelse i støttegrupper kun er gavnlig for kvinder, som mangler støtte, og faktisk kan være skadelig for kvinder, der allerede føler sig godt støttet. Det vil derfor være en misforståelse at eta-blere støttegrupper til alle patienter med kræft.

Svarprocenter

En begrænsning ved vores undersøgelse er, at kun 64 ud af de 108 adspurgte kvinder besvarede spørgeskemaet, og vi kan derfor ikke vide, om disse er repræsentative for hele gruppen af brystkræftpatienter på Herlev Amtssygehus.

Svarprocenten for gruppen af ikke-deltagere, var kun 43, og med denne lave svarprocent kan selektionsbias ikke udelukkes, således at svarene for gruppen af ikkedeltagere muligvis repræsenterer en speciel gruppe, som enten ligner eller adskiller sig mere fra deltagerne, end den totale gruppe af ikkedeltagere ville have gjort.

Denne undersøgelse indikerer, at deltagelse i CAMMA-undersøgelsen først og fremmest skete, fordi man som patient følte, at behandlingstilbuddet var relevant, hvorimod lav deltagelse kunne tyde på, at kvinderne enten nærede modstand imod selve interventionen eller fandt støtte andre steder.

I fremtidige psykosociale interventionsstudier kan deltagelesprocenten formentlig øges ved at fokusere på kendskabet til gruppeinterventioner, så det står mere klart for patienterne, hvad deltagelse i gruppesamtaler indebærer, samt hvilken gensidig støtte man kan opnå ved udveksling af oplevelser og erfaringer med andre ligestillede.

Endvidere må de praktiske omstændigheder og tidsforbruget ved deltagelse i interventionsundersøgelser i højere grad tilpasses kræftpatienternes formåen på inklusionstidspunktet.

Fremtidige studier bør forsøge at afdække kræftpatienters kendskab og holdning til deltagelse i kræftstøttegrupper, og det vil være nødvendigt at anvende kvalitative metoder til at belyse disse aspekter.

En stor tak til hele personalet på brystkirurgisk afdeling F, Amtssygehuset i Herlev for rekruttering af deltagere til CAMMA, herunder til denne undersøgelse. Ligeledes tak til de patienter, som velvilligt har besvaret de udleverede spørgeskemaer. Undersøgelsen er støttet af IMK fonden.

Randi Karlsen er projektsygeplejerske i Afdeling for Psykosocial Kræftforskning, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse. Ellen Boesen er postdoc i Afdeling for Psykosocial Kræftforskning, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse. Lone Ross er ansat som seniorforsker ved Forskningsenheden ved Palliativ Medicinsk Afd. P, Bispebjerg Hospital. Christoffer Johansen er overlæge og ansat som afdelingsleder i Afdelingen for Psykosocial Kræftforskning, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse.

Litteratur

1. Jenkins V et al. Reasons for accepting or declining to participate in randomised clinical trials for cancer therapy. Br J Cancer 2000;82(11):1783-8.
2. Ross S et al. Barriers to participation in randomised controlled trials: A systematic review. J Clin Epidemiol. 1999;52:1143-56.
3.  Ellis PM Attitudes towards and participation in randomised clinical trials in oncology: A review of the literature. Ann Oncol. 2000;11:939-945.
4. Berglund G et al. Is the wish to participate in a cancer rehabilitation program an indicator of the need" Comparisons of participants and non-participants in a randomised study. Psychooncology. 1997; 6:35-46.
5. Davis SW et al. Evaluation of the National Cancer Institute's clinical booklet. Journal of National Cancer Institute Monograph 1993;14:139-145.
6. Simes RJ et al. Randomised comparison of procedures for obtaining informed consent in clinical trials of treatment of cancer. BMJ. 1986;293:1065-68.
7. Aaronson NK et al. Telephone-based nursing intervention improves the effectiveness of the informed consent process in cancer clinical trials. J Clint Once. 1996; 4:984-96.
8. Penman DT et al. Informed consent for investigational chemotherapy: Patient's and physician's perceptions. J Clin Oncol. 1984; 2:849-855.
9. Thiel de Bocanegra H. Cancer Patients' interest in group support programs. Cancer Nurs. 1992;15(5):347-52.
10. Grande GE, Myers LB, Sutton SR. How do patients who participate in cancer support groups differ from those who do not. Psychooncology. 15, 2006: 321-34.
11. Helgeson VS, Cohen S, Schulz R, Yasko J. Group support interventions for women with breast cancer: Who benefits from what" Health Psychol. 19, 2000:107-14.´