Kogalskab, scrapie og Creutzfeldt-Jakob sygdom

Creutzfeldt-Jakob sygdom (CJD) hos mennesker, scrapie hos får og bovin spongiform encephalopathy (BSE) eller kogalskab hos køer er dødelige hjernesygdomme, der tilhører gruppen af prionsygdomme. 

Prionsygdomme hos dyr

Scrapie

Scrapie hos får og geder viser sig ved nervøsitet, kløe og ataxi efterfulgt af paralyse og død. Sygdommen har været kendt siden midten af 1700-tallet.

Scrapie findes vidt udbredt i mange fåreflokke i Europa, Asien og Amerika. Scrapie forekommer ikke i Danmark, men er hyppig på Færøerne og Island.

En væsentlig del af den generelle viden, vi i dag har om prionsygdomme, stammer fra scrapie-forskningen. I 1936 viste franske forskere, at hjernevæv fra scrapie kunne smitte, og at smitten kunne overføres fra syge til raske dyr med en inkubationstid på måneder til år.

Det infektiøse agens var særdeles resistent og modstod behandling, som normalt nedbryder DNA/RNA i bakterier og virus, herunder kogning, ultraviolet- og ioniserende bestråling, nucleasebehandling og autoklavering. Smitteemnets modstandsdygtighed afspejles også i erfaringerne fra Island om, at der skal gå mindst tre år, før et areal, hvor der har gået scrapie-får, uden risiko kan anvendes til udsætning af en ny scrapie-fri fåreflok. Der er et stærkt genetisk element i scrapie, og forskelle i PrP-genet (PrP står for ''proteinaceus infectious particle'' eller prionprotein) er hos får, som hos mennesker, knyttet til modtagelighed, inkubationstid, sygdomsmanifestationer og neuropatologiske forandringer.

Scrapie synes aldrig at have smittet mennesker, og forekomsten af CJD er ikke højere i de lande, hvor scrapie er vidt udbredt, end ikke i befolkninger, som spiser fårehjerne og øjne. Scrapie kan eksperimentelt overføres til mus og hamstere, og scrapieinficeret foder mistænkes for at have været årsag til sygdom hos mink (transmissible mink encephalopathy), hjorte og elge (chronic wasting disease) og køer (BSE, kogalskab).

Kogalskab ­ Bovin spongiform encephalopathy (BSE)

De første tilfælde af Bovin Spongiform Encephalopathy (BSE), også kaldet kogalskab, blev set i 1985-86 blandt malkekøer i England. Sygdommen viste sig ved ataxi og adfærdsforstyrrelser, efterfulgt af paralyse og død.

Køerne var efter al sandsynlighed smittet som kalve i 1981-82. BSE epidemien har indtil nu medført døden for ca. 180.000 køer, og i alt er ca. 35.000 kvægbesætninger blevet ramt af sygdommen i England.

Epidemiologiske undersøgelser sandsynliggjorde, at smitten skyldtes kød- og benmel anvendt til foder, fremstillet bl.a. ud fra selvdøde får og køer.

Det blev derfor antaget, at smitten stammede fra får, døde af scrapie, og at ændret fremstillingsproces for kød- og benmel i slutningen af 1970'erne havde medvirket til en øget infektiøsitet af foderet.

BSE findes i alle områder i England, men oftest er det kun enkelte køer i en besætning, der angribes. Det taler for, at mængden af smitsomme prioner har været lille i den enkelte portion af kød- og benmel, og at der er forskellig modtagelighed blandt dyrene. At BSE primært angriber malkekøer tilskrives dels, at disse køer får lov til at leve længere og ikke som kødkvæget slagtes unge, og dels, at anvendelse af proteintilskud til malkekøerne var mere udbredt.

Det er aldrig bevist, at BSE skyldes smitte fra scrapie. Tværtimod er det vist, at BSE-smitte ikke giver får en sygdom, der ligner scrapie. Det kan derfor ikke udelukkes, at BSE-epidemien skyldes, at en ko med sporadisk spongiform encefalopati er indgået i produktionen af kød- og benmel. Sporadisk spongiform encefalopati er dog endnu ikke påvist hos køer.

BSE forekommer i andre lande, som har importeret kvæg eller kød- og benmel fra England. I Danmark har der således i 1992 været et tilfælde af BSE hos en ko importeret fra England. Denne ko blev sammen med den øvrige besætning slået ned og destrueret. I Irland, Schweiz, Portugal og Frankrig har der været mange tilfælde af BSE på baggrund af import af kød- og benmel fra England. I marts 2000 opstod der et tilfælde af kogalskab hos en danskfødt ko, og Danmark tilhører nu de 10 EU lande, som har haft tilfælde af kogalskab.

Det stod tidligt klart, at BSE ikke respekterer artsbarrierer. Således opstod der BSE hos antiloper og blandt rovdyr tilhørende kattefamilien (gepard, ozelot, tiger og puma) i zoologiske haver pga. inficeret foder. Blandt huskatte i England er der registreret ca. 87 tilfælde af BSE, forårsaget af kontamineret kattemad.

En række tiltag blev iværksat for at forhindre en fortsat BSE-smitte af dyrene og for at sikre, at smitten ikke blev overført til mennesker. Desværre kom tiltagene ofte for sent og var ikke indgribende nok.

Strategien var at undgå, at særlig smitsomt materiale indgik i fødekæden. I 1988 blev der indført forbud mod at anvende kød- og benmel som foder til kalve og køer, men forbuddet blev ikke overholdt de første år. I 1988 blev det også vedtaget, at alle BSE-syge dyr skulle slås ned og destrueres. Men først i 1990 fik landmændene fuld kompensation for produktionstabet, hvorfor mange landmænd indtil da undlod at anmelde syge dyr. For at forhindre en mulig smitte af mennesker blev det forbudt at anvende højrisiko-materiale ­ primært hjerne og rygmarv til menneskeføde. Senere blev dette forbud udvidet til bl.a. også at omfatte tyndtarm, lymfatisk væv og milt.

Op igennem 1990'erne blev forholdsreglerne flere gange skærpet i England, og i 1996 blev det forbudt at anvende dyr over 30 måneder til menneskeføde, og EU indførte eksportforbud af oksekød fra England til det øvrige EU. Det kan beregnes, at mere end 450.000 BSE-smittede køer er indgået i produktionen af levnedsmidler til mennesker inden 1990, hvor forbuddet mod anvendelse af særligt smitsomt materiale til menneskeføde trådte i kraft.

Selv om kød- og benmel er blevet anvendt til andre dyr, herunder til grise og kyllinger, er der intet, der tyder på, at disse smittes ved peroral indgift. Det mistænkes, at den danske ko med kogalskab blev smittet i 1996/97 af kontamineret svinefoder.

Prionsygdomme hos mennesker

Creutzfeldt-Jakob sygdom

CJD er karakteriseret ved en hurtig progredierende demens, der i visse tilfælde er ledsaget af cerebellar ataxi og myokloni (kortvarig sammentrækning af én eller flere muskler). Der kendes ingen behandling af sygdommen. Neuropatologisk ses svampeagtige forandringer og tab af nerveceller. CJD optræder sporadisk, arvelig og smitsom.

Sporadisk CJD

Sporadisk CJD udgør 85 pct. af alle CJD-tilfælde. Hyppigheden af sporadisk CJD er ca. et tilfælde pr. mio. indbyggere pr. år med en nogenlunde ensartet hyppighed verden over.

Gennemsnitsalderen ved debut af sporadisk CJD er 65 år, og fra sygdomsdebut, indtil patienten dør, går typisk 6-12 måneder. Det antages, at den sporadiske form for CJD enten skyldes en somatisk mutation af PrP-genet eller en spontan omlejring af PrPc til PrPsc (sc for scrapie).

Arvelig CJD

Arvelig CJD forekommer i en række familier spredt over jorden og udgør ca. 15 pct. af det totale antal CJD-tilfælde. De arvelige former er ofte karakteriseret ved en tidlig debutalder og en længere symptomvarighed. Til dato er der beskrevet ca. 20 forskellige mutationer i PrP, der giver anledning til arvelig CJD.

Smitsomme prionsygdomme

De smitsomme prionsygdomme omfatter bl.a. den særlige form for CJD, der kaldes kuru, og som indtil 1980 var almindelig blandt kvinder og børn hos Fore-folket i det østlige højland af New Guinea.

Sygdommen blev overført ved rituel kannibalisme af afdøde stammefælder. Det var især kvinder og børn, der deltog i sørgeceremonierne.

Kuru havde en gennemsnitlig inkubationstid på 15-20 år og medførte som oftest døden inden for et år efter sygdomsdebut. Det antages, at sygdommen begyndte i Fore-befolkningen efter kannibalisme af en afdød med sporadisk CJD. Efter at kannibalisme ophørte i ca. 1960, ses kuru kun meget sjældent hos ældre mennesker i området. Amerikaneren Charleton Gajdusek modtog i 1976 nobelprisen for sin forskning vedrørende kuru og for at vise, at såvel kuru som CJD kan overføres til chimpanser.

Iatrogen CJD

Iatrogen CJD blev første gang set hos en patient, der havde fået korneatransplantation, hvor cornea stammede fra en afdød CJD-patient. Tilfælde er set hos patienter, som fik foretaget stereotaktiske indgreb med intracerebrale elektroder, som havde været anvendt på en patient med CJD.

Siden 1984 er registreret over 100 tilfælde af CJD hos patienter, der har fået behandling med væksthormon og i enkelte tilfælde gonadotropin, fremstillet ud fra humane hypofyser. Inkubationstiden har i disse tilfælde været 2-30 år. Dura mater transplantater, anvendt i forbindelse med neurokirurgiske indgreb, har været ansvarlig for mere end 60 tilfælde af CJD med en inkubationstid på 1-15 år. Ved fremstillingen af dura mater transplantater bliver prionerne ikke inaktiverede, og et smittefarligt transplantat kan inficere adskille hundrede andre transplantater i samme produktion.

Tilsyneladende overføres CJD ikke med blod- og plasmaprodukter, selvom blod fra CJD-patienter i enkelte tilfælde har været infektiøst ved intracerebral injektion i dyr. Der er ikke set tilfælde af CJD blandt ca. 50 recipienter af blod fra donorer, der efterfølgende har udviklet CJD, og der er ingen overhyppighed af CJD hos bløderpatienter behandlet med store mængder plasmabaserede faktorpræparater. Hospitalspersonale og slægtninge, der behandler og plejer CJD-patienter, har ikke en overhyppighed af CJD, og seksuel overførelse af CJD er ikke set.

Ny variant af CJD

Tidligt i BSE-epidemien blev spørgsmålet rejst, om kogalskab kunne overføres til mennesker, og i 1990 blev der i England og i fire andre europæiske lande etableret en skærpet epidemiologisk overvågning af alle tilfælde af CJD.

Bortset fra en mindre stigning i antallet af anmeldte tilfælde de første år, som udtryk for en bedre rapportering, blev der ikke registreret et øget antal tilfælde af CJD. Imidlertid blev der i 1994-95 anmeldt 10 tilfælde af en tilsyneladende ny variant af CJD (vCJD), der på en række områder adskilte sig fra traditionel CJD. Indtil nu er der påvist 52 tilfælde i England, et i Irland, og to tilfælde i Frankrig.

vCJD adskiller sig fra sporadisk CJD på en række områder. Patienterne er yngre, mellem 18 og 50 år med en gennemsnitsalder ved debut på 29 år og uden kendte risikofaktorer. Den kliniske præsentation er forskellig, og vCJD debuterer ofte med psykiske symptomer og sensoriske forstyrrelser efterfulgt af ataxi og først sent i sygdomsforløbet ­ demens og myokloni. Sygdomsforløbet er endvidere længerevarende, inden døden indtræffer.

De for CJD karakteristiske EEG-forandringer ses ikke hos vCJD-patienterne. Neuropatologisk ligner forandringerne ikke dem, som ses ved CJD, men snarere forandringerne ved kuru med udbredte amyloide plaques, omgivet af spongiforme forandringer.

Det vurderes, at vCJD er en ny sygdom, der ikke blot tidligere er overset. Det underbygges af, at det elektroforetiske ''fingeraftryk'' af PrPsc ved vCJD er unikt og kun genfundet hos køer med BSE og hos mus og aber eksperimentelt inficeret med BSE. Det antages, at de fleste patienter med vCJD er smittet før 1990, dvs. før der blev taget tiltag til at begrænse smitterisikoen for mennesker. Der er endnu ingen forklaring på, hvorfor patienterne alle er relativt unge, og hvorfor netop de er blevet smittet og har udviklet sygdommen.

Baseret på de første 55 tilfælde er det endnu ikke muligt at forudsige, hvorledes den fremtidige udvikling vil blive.

Hvis inkubationstiden er kort, vil epidemien få et begrænset omfang, men hvis inkubationstiden er lang, hvad den ofte er for humane prionsygdomme, kan antallet af patienter med vCJD blive stort.

Meget tyder på at BSE og dermed vCJD er mere smitsom end andre prionsygdomme, herunder CJD. BSEs evne til at smitte ved peroral indgift og evne til at krydse artsbarrierer kunne give indikation herfor. PrPsc er endvidere påvist i tonsilvæv, milt og perifert nervevæv fra patienter med vCJD.

Da det ikke kan udelukkes, at vCJD kan overføres ved blodtransfusion, bliver der i England ikke produceret plasmaprodukter baseret på engelsk blod, og der bliver kun anvendt leukocytdepleteret blod til transfusion, fordi der er mistanke om, at leucocytter kan overføre smitten.

Diagnostik af prionsygdomme

Diagnostik af humane prionsygdomme baseres først og fremmest på det karakteristiske kliniske billede og ved at udelukke andre årsager til hurtig progredierende demens. Ved sporadisk CJD har ca. 80 pct. af patienterne i de senere stadier karakteristiske fund ved EEG, og ved CT- og MR-scanning kan der ved gentagne undersøgelser påvises progredierende atrofi af cerebrum og cerebellum.

Hjernebiopsi anvendes kun, hvis patienten mistænkes for at have en anden hjernesygdom, der kan behandles. Koncentration af visse nervecellespecifikke proteiner i spinalvæsken er ofte forhøjet ved CJD. Øvrige spinalvæskeundersøgelser er normale.

Den endelige diagnose opnås derfor først efter autopsi, hvor de karakteristiske neuropatologiske forandringer kan påvises, og hvor PrPsc kan påvises ved forskellige immunhistokemiske og elektroforetiske undersøgelser. Med henblik på at skærpe den epidemiologiske overvågning af såvel CJD som vCJD i Danmark blev sygdommen i 1997 anmeldelsespligtig. Der er indtil nu ikke påvist tilfælde af vCJD i Danmark. I 1997 døde 10 og i 1998 døde fem af klassisk CJD. De foreløbige tal for 1999 tyder på en hyppighed af CJD som den, der blev rapporteret i 1998. Sygdommene anmeldes på den sædvanlige blanket for anmeldelse af smitsomme sygdomme. Læger, der anmelder CJD, får efterfølgende tilsendt et spørgeskema med henblik på indhentning af yderligere oplysninger.

Da den endelige diagnose af CJD hviler på påvisning af specifikke hjerneforandringer, er det vigtigt, at alle patienter mistænkt for human prionsygdom får udført neuropatologisk obduktion. 

Nils Strandberg Pedersen er administrerende direktør på Statens Serum Institut. Artiklen er baseret på en artikel i Månedsskrift for Praktisk Lægegerning okt. 1998.